高 霞，惠 蓉，張 艷，魯文菊，石雨潤

1.延安大學(xué)，陜西716000；2.陜西省人民醫(yī)院

2019年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，糖尿病是一個影響超過4.63億人的全球公共衛(wèi)生問題，預(yù)計在2045年將達到7億例[1]。糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)，主要指腎小球濾過率(GFR)低于60 mL/min或尿白蛋白/肌酐比值(ACR)高于30,持續(xù)超過3個月，是糖尿病微血管病變最常見的并發(fā)癥之一[2]。近年隨著糖尿病患病率不斷上升，糖尿病腎病也在隨之增加。根據(jù)我國2型糖尿病防治指南(2020年版)指出，我國20%～40%糖尿病病人合并糖尿病腎病[3]，大約10%糖尿病病人死于腎功能衰竭[4]。由于糖尿病腎病早期無臨床表現(xiàn)，待出現(xiàn)癥狀多為中晚期，這樣不僅會降低病人生活質(zhì)量，還會增加病人經(jīng)濟負擔(dān)和死亡風(fēng)險[5]。因此，本研究總結(jié)糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型現(xiàn)狀，為構(gòu)建適合我國糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型提供科學(xué)參考。

1 糖尿病腎病危險因素

根據(jù)國內(nèi)外糖尿病腎病危險因素進行檢索和分析，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果歸納為以下4個方面。

1.1 糖尿病病程

已在多個糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型中參與，研究結(jié)果顯示，隨著病程延長，腎臟負擔(dān)加重，糖尿病腎病風(fēng)險會增加[6-7]。

1.2 社會人口學(xué)資料

年齡、性別、血壓和體質(zhì)指數(shù)(BMI)等均屬于糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型中預(yù)測因子[8-9]。有研究指出，收縮壓每增加10～20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，糖尿病腎病風(fēng)險就會增加21%[10]。

1.3 代謝指標(biāo)

包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等[2,8,11-12]。研究表明，隨著糖化血紅蛋白每增加1%，糖尿病腎病風(fēng)險就會增加17%[13]。

1.4 生活方式

吸煙是糖尿病腎病進展危險因素。研究表明，病人吸煙量越大，糖尿病腎病患病率越高[14]。

2 國外糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型研究

國外糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型大部分來源于美國、意大利、日本、蘇格蘭等國家[15-18]，運用較多的統(tǒng)計學(xué)方法是Logistic回歸模型和Cox比例風(fēng)險回歸模型。近年來，隨著大數(shù)據(jù)時代到來和統(tǒng)計學(xué)方法不斷進步，機器學(xué)習(xí)技術(shù)受到廣泛關(guān)注[19]。

2.1 Logistic回歸模型

Logistic回歸模型是以疾病發(fā)生為因變量，影響疾病發(fā)生的因子為自變量的一種回歸分析法。它是在危險因素篩選的基礎(chǔ)上構(gòu)建模型，從而來預(yù)測疾病風(fēng)險。Logistic回歸模型具有簡單易行、預(yù)測效果良好優(yōu)勢，在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較為廣泛。Afghahi等[20]納入來自瑞典糖尿病登記處3 667例2型糖尿病病人作為研究對象，以白蛋白尿或腎功能損害發(fā)展為結(jié)局指標(biāo)，運用Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)、糖化血紅蛋白、吸煙是糖尿病腎病風(fēng)險因素，其中體質(zhì)指數(shù)和吸煙是腎損害獨立危險因素。這意味著單獨篩查白蛋白尿不是檢測腎功能損害最佳選擇。2019年印度學(xué)者Kumar等[21]納入66例糖尿病病人，目的是找出終末期腎病病人因糖尿病腎病引起動靜脈瘺原發(fā)性失敗的危險因素，共納入橈動脈可觸及血管壁、橈動脈直徑較小、橈動脈收縮速度峰值(PSV)<45 cm/s和線性橈動脈鈣化4個危險因素，采用Logistic多變量回歸模型進行分析，結(jié)果顯示，該預(yù)測模型具有良好預(yù)測能力，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積為0.886[95%CI(0.807,0.964)]，敏感度為83.9%，特異度為80.0%。進行Bootstrap 1 000人內(nèi)部驗證，ROC曲線下面積為0.884。綜上所述,Afghahi等[20]研究所建立的預(yù)測模型具有良好預(yù)測效能，其優(yōu)點是樣本量大和納入風(fēng)險因素多，缺點是只包含了5年后隨訪中存活的研究對象，存在選擇偏倚。Kumar等[21]研究的缺點是樣本量小，內(nèi)部驗證是自舉樣本完成，推薦進行外部驗證。

2.2 Cox比例風(fēng)險回歸模型

Cox比例風(fēng)險回歸模型不僅研究多因素對發(fā)病影響，還研究不同時間點發(fā)病率或病死率。它對自變量沒有要求，無論是定性資料還是定量資料，可以對多個影響因素及它們的交互作用同時做分析，具有很高實用性,可靈活處理糖尿病腎病混合結(jié)局指標(biāo)。2017年蘇格蘭學(xué)者Jenks等[22]運用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析亞臨床心血管危險因素與糖尿病腎病關(guān)系，結(jié)果顯示高敏肌鈣蛋白T是糖尿病腎病獨立相關(guān)危險因素。但還是需要進一步研究，確定高敏肌鈣蛋白T預(yù)測價值和臨床效用。2020年芬蘭學(xué)者Barlovic等[23]以1型糖尿病病人作為研究對象得出高鞘磷脂水平是糖尿病腎病獨立危險因素，擴展了脂質(zhì)在腎臟中風(fēng)險的作用。但目前降脂策略不足以有效解決所有脂質(zhì)異常問題，還需要進一步了解脂質(zhì)新療法。有學(xué)者利用Cox比例風(fēng)險回歸模型探索了血紅蛋白濃度[24]、新型尿液生物標(biāo)志物[25]、肝纖維化生物標(biāo)志物[26]和視網(wǎng)膜病變[27-28]等風(fēng)險因素，更是從不同角度豐富了糖尿病腎病風(fēng)險因素內(nèi)容。與Logistic回歸模型相比，Cox比例風(fēng)險回歸模型的優(yōu)勢在于不僅關(guān)注事件本身，還關(guān)注時間與事件之間的關(guān)系。但截尾數(shù)據(jù)過多會造成研究結(jié)果偏倚，從而在一定程度上限制了Cox比例風(fēng)險回歸模型的應(yīng)用。

2.3 機器學(xué)習(xí)技術(shù)

近年來，隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)快速發(fā)展，大量數(shù)據(jù)計算效率的高速提升使得機器學(xué)習(xí)在醫(yī)療領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。作為新的建模方法，其優(yōu)勢在于所建立的模型具有更加準(zhǔn)確和科學(xué)的預(yù)測能力，同時還具有模型自動預(yù)測功能。國外有學(xué)者運用醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，通過深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等多種方法對 糖尿病腎病病人結(jié)局進行預(yù)測。2019年Makino等[29]應(yīng)用大型醫(yī)療系統(tǒng)中64 059例糖尿病病人的縱向電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，建立180 d糖尿病腎病預(yù)測模型，最終預(yù)測模型中納入了3 073個變量，在5倍交叉驗證后，預(yù)測模型ROC曲線下面積平均值為0.743，分類閾值下的準(zhǔn)確性為71%。與臨床試驗相比，機器學(xué)習(xí)技術(shù)不僅可以減少經(jīng)濟費用和時間，還可以通過成像等數(shù)字數(shù)據(jù)改善糖尿病腎病臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)勢。但其局限性在于無法從每例病人身上提取數(shù)據(jù)，只能從醫(yī)療記錄中獲取消息，導(dǎo)致數(shù)據(jù)提取差異很大。因此，需要前瞻性研究證明對糖尿病腎病早期干預(yù)，可以預(yù)防2型糖尿病病人終末期腎病和心血管疾病。Rodriguez-Romero等[12]對10 251例2型糖尿病病人的22個預(yù)測因素分別運用線性回歸、決策樹、隨機森林、樸素貝葉斯分類、簡單邏輯回歸和支持向量機進行預(yù)測，對6種預(yù)測模型效果進行比較，結(jié)果表明，隨機森林和簡單邏輯回歸分析建立的模型(C指數(shù)均>0.6)均具有較好預(yù)測效果，并確定了8個糖尿病腎病預(yù)測因子(腎小球濾過率、尿肌酐、尿白蛋白、血鉀、膽固醇、低密度脂蛋白、尿白蛋白與肌酐比值)。該研究優(yōu)點是對時間進行分層分析，明確了糖尿病腎病早期和晚期發(fā)展預(yù)測因子。局限性在于只包含了臨床常規(guī)測量因素，建議從不同角度探索糖尿病腎病風(fēng)險因素。

3 國內(nèi)糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型研究

國內(nèi)有關(guān)糖尿病腎病多因素預(yù)測模型采用列線圖模型較多，列線圖模型是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多個預(yù)測指標(biāo)進行整合，然后采用帶有刻度的線段，按照一定比例繪制在同一平面上，從而用以表達預(yù)測模型中各個變量之間的相互關(guān)系，是將復(fù)雜的回歸方程，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性，方便對病人進行評估。2020年Hu等[30]以上海6個社區(qū)3 489例2型糖尿病病人作為研究對象，納入收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、血清肌酐、血尿素氮和體質(zhì)指數(shù)8個危險因素，統(tǒng)計學(xué)方面采用多變量邏輯回歸分析開發(fā)預(yù)測列線圖，列線圖頂端分值線為0～100分，各預(yù)測因素通過垂直線在列線圖頂端分值線上取對應(yīng)分值，再將所有預(yù)測因素對應(yīng)分值相加得到總分，總分為0～450分，若>380分，血尿素氮(BUN)>7.09，糖尿病腎病 發(fā)生風(fēng)險約為80%。ROC曲線下面積為0.744，內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.737。隨后在2021年Xi等[8]選取桂林市1 095例2型糖尿病病人作為研究對象，用Logistic回歸分析篩選出糖尿病腎病危險因素，建立預(yù)測列線圖模型。結(jié)果顯示，C指數(shù)為0.819，ROC曲線下面積為0.813。內(nèi)部驗證C指數(shù)為0.796，列線圖模型表現(xiàn)出中等預(yù)測能力。綜上所述,Xi等[8,30]均采用多變量邏輯回歸分析開發(fā)預(yù)測列線圖模型方法建立糖尿病腎病風(fēng)險預(yù)測模型，使臨床醫(yī)生和病人可以在生活方式監(jiān)測和醫(yī)療干預(yù)方面采取更多必要的措施預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。但Hu等[30]研究的樣本量集中于社區(qū)，不利于住院病人使用，Xi等[8]研究的模型雖然將炎癥相關(guān)指標(biāo)(嗜中性粒細胞與淋巴細胞比值以及紅細胞分布寬度)納入了風(fēng)險因素，但還是未將糖尿病腎病所有潛在相關(guān)因素納入。二者均缺乏外部驗證，二者的實用性均有待進一步考量。

4 小結(jié)

國內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建了多種適用于糖尿病腎病病人的風(fēng)險預(yù)測模型，這些模型不僅可以根據(jù)病人情況進行個體化評估和治療，還可以降低糖尿病腎病篩查和治療成本。但國內(nèi)外大部分模型尚未進行外部驗證，適用性如何還待進一步驗證。此外，一些模型納入糖尿病腎病的危險因素并不適用，建議我國研究人員對已經(jīng)開發(fā)的模型進行多中心、大樣本驗證。也可借鑒國外研究和結(jié)合我國實際情況，進一步探索適合我國糖尿病腎病研究的風(fēng)險預(yù)測模型。