基于藥動學理論膿毒癥患者替考拉寧個體化給藥分析

孫浩，韓萌，高琳琳，肇麗梅

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004；2.中國醫科大學藥學院，沈陽 110122；3.中國醫科大學附屬盛京醫院重癥醫學科，沈陽 110004)

膿毒癥是由感染引起的危及生命的器官功能障礙，嚴重者可出現膿毒癥休克并發多臟器功能衰竭，是重癥患者的常見死亡病因之一[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見的合并癥，發生率15%～20%[2]。由于擔心藥物蓄積而產生毒性作用，對于合并AKI的膿毒癥治療，醫生常常限制抗菌藥物給藥劑量，亞治療濃度可能導致治療失敗或誘導病原體耐藥。目前認為，恰當的抗菌藥物治療策略是改善膿毒癥患者整體預后的重要手段，除藥物選擇外，如何迅速達到并維持感染部位的最佳抗菌藥物暴露劑量亦是關注的熱點問題之一[3]。筆者介紹臨床藥師參與的1例膿毒癥抗感染治療案例，探討利用藥動學理論指導抗菌藥物個體化給藥方法。

1 病例概況

患者，女，88歲，體質量40 kg。因“摔傷后四肢麻木18 h”于2021年4月5日入院?；颊邆蟪霈F平劍突水平以下感覺麻木，痛溫覺消失，肢體感覺、運動障礙。入院診斷：頸椎外傷，脊髓損傷。患者體溫36.6 ℃，血常規：白細胞(WBC) 5.45×109·L-1，中性粒細胞比例71.1%，肝功能：清蛋白 23.4 g·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 15 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 19 U·L-1，總膽紅素(T-BiL) 13.4 μmol·L-1，間接膽紅素 8.7 μmol·L-1，腎功能：肌酐(creatinine， Cr)66.3 μmol·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.341 ng·mL-1。

2 治療經過

2.1主要治療措施 入院次日，患者行頸椎后路脊髓減壓術，術后給予氨曲南注射劑預防感染治療(青霉素皮試陽性)，脫水利尿減輕神經水腫對癥治療。術后第2天，患者體溫37.2～38.1 ℃，因呼吸、咳痰無力，需要持續呼吸機有創通氣和被動吸痰。加強化痰治療及痰液引流，抗感染治療方案先后調整哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h)和亞胺培南/西司他丁鈉(0.5 g，q6h)，效果仍不佳。血常規：WBC 19.1×109·L-1，中性粒細胞比例94.4%，PCT 12.55 ng·mL-1?；颊唧w溫39.1 ℃，血壓85/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)， 血氧飽和度88%。經積極補液、擴容治療，加用去甲腎上腺素5 mg·h-1，可維持血壓104/51 mmHg，血氧飽和度100%?；颊呷漳蛄恐饾u減少至100 mL以下，Cr升至168.9 μmol·L-1，行連續腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。結合痰、血細菌培養結果：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)陽性，對替考拉寧、萬古霉素等敏感)，肺CT檢查顯示多發性粗糙的薄壁空洞改變，醫生停用先前抗感染用藥，加用替考拉寧(負荷劑量200 mg，q12 h，3劑，維持劑量200 mg，qd，靜脈滴注)抗感染治療。用藥72 h后，患者仍有間斷發熱，復查痰、血細菌培養，回報結果仍為MRSA(藥敏同前)。替考拉寧血藥谷濃度(plasma trough concentration，Cmin)采取高效液相色譜法檢測，結果為2.3 mg·L-1。

2.2藥學監護 藥師會診(第1次)：①監測結果分析。經過負荷劑量給藥，替考拉寧已經達到穩態Cmin水平，但監測結果明顯低于《替考拉寧臨床應用劑量專家共識》(簡稱《共識》)[4]推薦對于重癥患者有效血藥濃度范圍(>15～20 mg·L-1)。 ②本案例藥動學分析?；颊咛攸c是高齡，體質量低，重癥感染，嚴重低蛋白血癥，AKI(CRRT治療)，以上多種因素均可改變替考拉寧的體內藥動學過程，主要影響其藥物分布(volume of distribution，Vd)和清除過程。藥物分布：目前患者感染嚴重，全身炎癥反應明顯，持續低蛋白血癥狀態(ALB 20～25 g·L-1)，連續多日液體平衡>1.0 L，體檢見患者周身水腫明顯，將使替考拉寧等水溶性抗菌藥物的Vd明顯增加。藥物清除(clearance，CL)：膿毒癥AKI的患者腎功能損傷常為一過性。近幾日，患者日平均尿量可達400～600 mL，有增多趨勢，說明患者腎功能處于恢復階段。 ③處置對策。建議重新給予較高的負荷劑量(8～12 mg·kg-1，q12 h)，以快速達到有效血藥濃度范圍。維持劑量需結合患者藥物清除能力進行個體化調整。理論上CRRT對于替考拉寧高蛋白結合率藥物的清除作用有限，但目前尚不能忽略腎臟對替考拉寧的排泄作用。依據《共識》對于腎功能不全(CLcr 10～50 mL·min-1)患者的替考拉寧劑量推薦意見，給予300 mg(8 mg·kg-1)，qd，靜脈滴注的維持劑量。 ④監護建議。需要給藥3～5 d后再次評估Cmin水平，同時密切監測患者腎功能變化。醫生采納藥師意見。

用藥調整期間，患者仍接受持續CRRT治療，體溫為36.2～37.8 ℃，WBC(7.7～10.1)×109·L-1，中性粒細胞比例85.4%～92.8%，PCT降至1.2 ng·mL-1，患者咳嗽咯痰等癥狀均有好轉。醫生綜合分析患者感染情況，認定替考拉寧抗感染已經顯效，但仍未達抗感染預期，再次請藥師協助會診。用藥7 d后復測替考拉寧Cmin為10.58 mg·L-1。

藥師會診(第2次)：①監測結果分析。患者明確診斷為MRSA肺炎合并菌血癥，目前Cmin仍未達標。②本案例藥動學分析。藥物分布上，患者經過CRRT治療后，患者全身水腫情況逐漸減輕，清蛋白水平較前有升高(24～27 g·L-1)，替考拉寧藥物Vd明顯減少。藥物清除上，目前依賴CRRT+腎臟清除，日尿量可達1.0～1.5 L，接近正常水平，腎臟對于替考拉寧排泄功能基本恢復，后續將逐步暫停CRRT治療。③處置對策。目前Cmin10.58 mg·L-1，為避免濃度過高引發不必要的毒副作用，不建議給予負荷劑量，可經驗性調整維持劑量增加至400 mg，qd，靜脈滴注。④監護建議。用藥3～5 d后需再次評估Cmin水平，目標濃度范圍建議維持在15～25 mg·L-1。醫師采納藥師意見，修改用藥方案。

3 d后監測替考拉寧Cmin為18.65 mg·L-1。治療期間，患者再無發熱、寒戰，感染指標均呈下降趨勢。胸部X線檢查顯示片狀陰影明顯減少?；颊叱鲈簳r，WBC 5×109·L-1，中性粒細胞比例72.6%，PCT 0.176 ng·mL-1，Cr 24.2 μmol·L-1，停用CRRT治療。

3 討論

3.1關注膿毒癥替考拉寧劑量不足 替考拉寧是糖肽類抗菌藥物，臨床中被廣泛用于治療耐藥革蘭陽性菌感染，包括肺炎、膿毒血癥、心內膜炎、皮膚和軟組織感染以及導管相關感染[4]。臨床上比較普遍采用藥物說明書或經驗用藥劑量，常常使部分患者難以達到理想的治療效果。研究發現，按照替考拉寧標準劑量(400 mg)方案，僅30.9%患者可達到目標濃度(10～60 mg·L-1)[5]。對國內24家醫院542個臨床樣本進行檢測，結果發現高達42%未能達標(≤10 mg·L-1)[6]。蒙特卡洛模擬研究發現標準方案只有在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)<0.125 mg·L-1時，才能成功地達到體內殺菌目標[7]。

本案例初始抗感染遲遲未達預期效果也反映出抗菌藥物劑量不足的用藥問題?！豆沧R》指出對于肺部MRSA感染，需確保替考拉寧給藥4～6 d后達到有效治療濃度，總治療療程建議7～14 d。在本案例的實際治療中，替考拉寧先后經過2次劑量調整，用時16 d才達到有效濃度(>15 mg·L-1)，抗感染得到充分控制。該患者替考拉寧血藥濃度延遲達標可能是導致患者用藥療程延長的主要原因，與替考拉寧用藥劑量選擇不適宜有關。

及時獲得和維持感染部位的抗菌藥物最佳暴露是抗菌藥物管理的一項重要內容。足夠的藥物暴露劑量是抗菌藥物實現抗感染效果的前提，而抗菌藥物個體化劑量主要基于抗菌藥物的藥動學特點和患者的病理生理狀態[8]。膿毒癥患者藥動學的改變主要包括：①藥物Vd增加。在膿毒癥早期，毛細血管內皮異常、通透性增加，間質液體堆積，補液擴容，這些因素均可導致藥物Vd增加[1]。這一改變對于替考拉寧這類水溶性抗菌藥物的影響尤其顯著。隨著膿毒癥病程延長，機體炎癥反應逐漸減輕，CRRT等脫水治療手段介入，體內液體潴留逐漸減輕，Vd逐漸恢復正常。②藥物清除改變。替考拉寧分子量1 893.70，Vd 0.7～1.4 L· kg-1，主要(>90%)以原型通過腎臟清除。AKI對于藥物體外清除產生明顯影響，CRRT成為藥物有效清除的另外一種有效方式[9]。③低蛋白血癥。當清蛋白水平下降(ALB<25 g·L-1)時，藥物與蛋白結合位點減少，結合率下降，游離型藥物增加，尤其對于替考拉寧這類高蛋白結合率藥物(>90%～95%)影響更加明顯。一方面，游離型藥物分布到組織中，增加抗菌藥物Vd；另一方面，游離型藥物可通過腎臟和(或)CRRT清除，進而增加了抗菌藥物的總體清除。通過對65例患者132個樣品的分析發現，當清蛋白水平低于30 g·L-1時，替考拉寧的游離濃度變異在0.63～1.38[10]，低清蛋白血癥(ALB≤22.0 g·L-1)可使濃度不達標的風險增加3倍以上[11]。以上多種因素的總效應常是造成膿毒癥患者抗菌藥物在感染部位的藥物濃度延遲達標或不達標的主要原因。

3.2替考拉寧個體化給藥策略 增加負荷給藥劑量：替考拉寧具有較長的消除半衰期(>50 h)，需要預先給予足量負荷劑量，以便在體內迅速達到足夠的暴露劑量[12]。臨床中，醫生常常因擔心患者腎功能損傷而忽略負荷劑量給予[13]。一項關于替考拉寧治療藥物監測的回顧性研究發現，無負荷劑量組10 d內Cmin>20 mg·L-1達標率僅為25.0%[14]。實際上，負荷劑量受主要Vd影響，可通過體質量推算，不應受到患者腎功能損傷等因素的干擾。LI等[15]考察800 mg負荷劑量組在第2天和第4天靶濃度達標率分別為83.7%和82.4%，臨床療效好轉率明顯高于400 mg常規負荷劑量組(83.8%比55.6%，P=0.025)，不良反應的發生在兩組間差異無統計學意義。目前替考拉寧說明書及《共識》推薦的負荷劑量為6～12 mg·kg-1，q12 h，3～5劑，但臨床負荷劑量選擇往往過于保守。《共識》對于重癥感染患者替考拉寧負荷劑量推薦為8～12 mg·kg-1，q12 h，3次。楊麗莎等[16]研究發現應用10和12 mg·kg-1的負荷劑量可使患者在治療第 2 天和第 3天靶濃度達標率提高至90%和100%。UEDA等[17]同樣發現，高負荷劑量組(10～12 mg·kg-1，q12 h，4劑)明顯優于低負荷劑量組(6 mg·kg-1，q12 h，4劑)，第4天血藥濃度分別為(20.0±6.6)和(13.7±5.3) mg·L-1(P<0.001)，Cmin達標率(15～30 mg·L-1)分別為25.6%和68.3%(P<0.001)，兩組在臨床反應率和肝腎毒性方面均未見明顯區別。尤其是對于CLcr<50 mL·min-1的亞組患者，高負荷劑量(12 mg·kg-1，q12 h，4 劑)可以在給藥48 h即達到目標靶濃度(≥15 mg·L-1)[18]。此外，亦有研究將負荷劑量400 mg，q12 h的用藥時間由3 d增加至4 d，Cmin達標率可見到明顯提升(50.0%比83.3%，P<0.05)，且安全性良好[19]。

靈活調整維持劑量：替考拉寧的維持劑量主要用于補充藥物的體外清除劑量。因此，必須從替考拉寧用藥3～4 d起，加強對于影響藥物清除的兩個主要因素的評估，即血清蛋白水平和藥物清除程度，以調整替考拉寧的維持劑量。 ①對于非低蛋白血癥患者，藥物清除主要受患者腎功能及腎臟替代治療的影響。非CRRT患者可以通過Cockcroft-Gault公式估算CLcr，按照《共識》推薦進行經驗性劑量調整。對于CRRT患者，根據CRRT模式及運行參數，估算CLCRRT清除率，是目前較為常用的一種給藥劑量估算方法[20]。結合目前CRRT常用運行模式：(前置換)血液流量(Qb)120 mL·min-1，置換液流量(Qrep)2 000 mL·h-1，超濾量(Qf)200 mL·h-1。按照CLCVVH(pre)=Qf×Sc×Qb/(Qb+Qrep)公式，計算CLCVVH(pre)約3.3 mL·min-1，理論上經CRRT清除量有限。一項單中心、小樣本量研究[21]做出的劑量調整推薦也有著嚴格的應用條件限制。另有研究針對CRRT不同模式，如持續靜脈-靜脈血液濾過[22]、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過[23]對替考拉寧的清除作用進行考察，發現CRRT對于替考拉寧確有一定的清除作用，但存在較大個體間變異，因此單憑經驗難以準確估計用藥劑量。 ②對于低蛋白血癥患者，一項關于低蛋白血癥合并腎功能不全患者的體外模擬研究結果可以為經驗性劑量調整提供一定的參考。例如，對于清蛋白水平為25～30 g·L-1的低蛋白血癥患者，如CLcr為40～70 mL·min-1，建議維持劑量為4～8 mg·kg-1[24]。

3.3合理利用治療藥物監測手段 監測的重要性：雖然采用有效的給藥策略可以一定程度上改善膿毒癥患者抗菌藥物的體內暴露，但高變異性意味著仍然有一部分患者在接受不足的抗菌藥物暴露。治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)是抗菌藥物個體化治療中的一項重要藥學監護手段，它通過測定患者體內藥物暴露，以藥物治療靶濃度為基準，制定適合患者的個體化給藥方案[25]。TDM指導下的劑量調整是確保所有危重患者獲得有效治療濃度的抗菌藥物暴露的唯一安全有效的方法，常規推薦應用于使用替考拉寧的危重患者[26]。

監測手段合理利用的2個改進點， ①監測靶標：本案例全程采用總血藥濃度，是替考拉寧臨床最常應用的監測靶標(>15～20 mg·L-1)，但對于低蛋白血癥患者，監測游離血藥濃度(>1～2 mg·L-1) 的意義更大，可預測和提高治療的準確性，改進臨床治療效果[27]。②劑量調整方法：本案例2次維持劑量調整均采用經驗性劑量調整，該方法簡便，但缺乏循證證據。隨著替考拉寧群體藥動學模型和軟件逐步完善，可望結合個體化協變量和實測濃度，實施更精確的劑量預測[28]。

膿毒癥患者常發生明顯的藥動學改變，可顯著影響替考拉寧體內過程，造成血藥濃度不足，影響感染治療效果，誘發細菌耐藥的發生。依據患者膿毒癥治療不同階段藥動學的變化特點，針對性制訂個體化用藥策略，配合TDM監測手段，能夠確保替考拉寧血藥濃度盡早達標，并處于有效濃度區間范圍。臨床藥師應在全面評估膿毒癥患者藥動學改變的基礎上，制訂替考拉寧用藥劑量和監護計劃，配合TDM監測手段，輔助臨床醫生做好個體化用藥工作[29]。