通心絡(luò)防治急性心肌梗死再灌注后無再流研究進(jìn)展

袁國(guó)強(qiáng)，常成成，張鳳虹，李紅蓉綜述 洪衡審校

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要是由供應(yīng)心肌的冠狀動(dòng)脈急性血栓性閉塞所致，其發(fā)病兇險(xiǎn)、病死率高，是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示，2002—2017年AMI患者的病死率呈上升趨勢(shì)，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者最為危重。

STEMI冠狀動(dòng)脈再通治療包括急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織的再灌注治療是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外指南推薦的首選治療[1]。然而，冠狀動(dòng)脈再通成功的STEMI患者，仍有30%～60%發(fā)生心肌無再流現(xiàn)象[2]。無再流可導(dǎo)致心肌徹底壞死、心肌梗死面積擴(kuò)大，心臟功能受損，左心室重構(gòu)和心力衰竭，甚至惡性心律失常、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，住院病死率顯著增加，嚴(yán)重影響患者近遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。近年來預(yù)防AMI再灌注治療無再流研究取得了一定進(jìn)展，如應(yīng)用血栓抽吸、血栓遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、避免使用過大的支架及球囊、冠狀動(dòng)脈病變?nèi)采w等技術(shù)，以及通過冠狀動(dòng)脈注入腺苷、硝普鈉、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑等各種血管擴(kuò)張藥物預(yù)防無再流，但迄今為止國(guó)際指南對(duì)心肌無再流和再灌注損傷的多種防治措施均未推薦[4-5]。

中醫(yī)典籍中并無“急性心肌梗死”的名稱，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)可將其歸屬于 “真心痛”等范疇。中醫(yī)絡(luò)病理論提出其基本病機(jī)特點(diǎn)為各種因素引起的脈絡(luò)完全性阻塞或閉塞導(dǎo)致血流中斷，屬于“脈絡(luò)瘀塞”范疇。即使PCI術(shù)可開通閉塞冠狀動(dòng)脈，但由于缺血再灌注引起冠狀動(dòng)脈下游微血管結(jié)構(gòu)與功能完整性破壞導(dǎo)致無再流，不能實(shí)現(xiàn)心肌的有效再灌注，這種病理變化仍屬于“脈絡(luò)瘀塞”的范疇，其病機(jī)核心為氣虛血瘀基礎(chǔ)上發(fā)生的絡(luò)道受阻，瘀塞不通，應(yīng)以益氣活血、通絡(luò)止痛為基本治法[6-7]。隨著對(duì)AMI及其無再流防治探索研究的深入，具有益氣活血、通絡(luò)止痛功效的絡(luò)病理論代表方藥通心絡(luò)對(duì)心肌無再流的治療優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)，其對(duì)心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)作用以及在AMI患者心肌無再流和再灌注損傷的防治領(lǐng)域展示出良好應(yīng)用前景。現(xiàn)就其近些年的研究進(jìn)展綜述如下。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 在體實(shí)驗(yàn)研究 國(guó)內(nèi)學(xué)者在體實(shí)驗(yàn)中多采用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎建立家兔或小型豬AMI模型，建立起圍心梗期缺血再灌注動(dòng)物模型及藥物評(píng)價(jià)體系，其中以北京阜外心血管病醫(yī)院研究?jī)?nèi)容較多且更為深入。如楊躍進(jìn)等[8]將家兔隨機(jī)分成假手術(shù)組、缺血再灌注組、對(duì)照組以及通心絡(luò)、卡維地洛、纈沙坦和抵克力得+阿司匹林防治組，每組8只。各組灌藥3 d后行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎2 h，再松解2 h。分別測(cè)定AMI前、后和再灌注后血一氧化氮(nitric oxide, NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)含量以及再灌注后血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)、梗死面積和心肌灶性出血發(fā)生率。結(jié)果表明通心絡(luò)和卡維地絡(luò)、纈沙坦均對(duì)AMI晚期再灌注時(shí)心肌微血管內(nèi)皮功能及結(jié)構(gòu)完整性有明顯的保護(hù)作用，顯著減少心肌灶性出血發(fā)生率，通心絡(luò)作用可能更優(yōu)。

一項(xiàng)應(yīng)用通心絡(luò)灌胃對(duì)豬AMI再灌注晚期(第7天)微血管內(nèi)皮屏障損傷治療的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，通心絡(luò)可降低模型豬血清ET-1、血管性血友病因子(vWF)水平，升高心肌組織中內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOs)、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-cadherin)的mRNA及蛋白表達(dá)，表明通心絡(luò)灌胃可減輕豬AMI再灌注第7天微血管內(nèi)皮屏障損傷，且具有劑量依賴性，對(duì)梗死區(qū)心肌的作用更顯著。

楊躍進(jìn)等[10-11]將中華小型豬40只隨機(jī)分成AMI模型對(duì)照組、通心絡(luò)小劑量組(0.05 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)中劑量組(0.2 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)大劑量組(0.5 g·kg-1·d-1)、假手術(shù)組。通心絡(luò)各組預(yù)給藥3 d后行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎180 min，松解60 min制備AMI再灌注模型。AMI前、后和再灌注后均行血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定、心肌聲學(xué)造影(MCE)檢查和病理學(xué)分析，結(jié)果顯示再灌注后60 min大劑量通心絡(luò)組左心室舒張末壓(LVEDP)、心排量及左心室內(nèi)壓最大收縮、舒張變化速率(±dp/dt max)均明顯恢復(fù)，顯著優(yōu)于對(duì)照組；壞死心肌范圍與對(duì)照組比較明顯縮小，而冠狀動(dòng)脈血流量均顯著高于對(duì)照組。結(jié)果表明通心絡(luò)能有效地防治心肌梗死再灌注后無再流，縮小梗死面積，中劑量有效，大劑量更優(yōu)。

張海濤等[12-13]將中華小型豬40只隨機(jī)分成假手術(shù)組、AMI對(duì)照組、通心絡(luò)小劑量組(0.1 g/kg)、中劑量組(0.2 g/kg)和大劑量組(0.4 g/kg)。冠狀動(dòng)脈前降支阻斷1.5 h，再灌注3 h 建立AMI 再灌注動(dòng)物模型。各通心絡(luò)治療組于AMI 缺血再灌注前2 h行灌胃給藥。測(cè)定并比較各組AMI前、AMI 1.5 h、再灌注后3 h血清細(xì)胞因子水平變化；于AMI后1.5 h和再灌注3 h后行MCE，測(cè)定并比較心肌無再流面積與范圍的變化。結(jié)果顯示AMI豬缺血再灌注后3 h，大劑量通心絡(luò)可顯著降低再灌注區(qū)和無再流區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和9、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、白介素-6等細(xì)胞黏附和促炎因子水平，調(diào)高抗炎性因子白介素-10以及血管內(nèi)皮鈣黏連蛋白、β連環(huán)蛋白水平，并縮小心肌無再流面積和心肌無再流范圍，表明AMI缺血再灌注前2 h預(yù)給予大劑量通心絡(luò)對(duì)心肌微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性、心肌無再流有明確保護(hù)作用。

趙京林等[14]發(fā)現(xiàn)中、大劑量通心絡(luò)可降低AMI豬模型血清ET-1水平、缺血區(qū)心肌組織ET-1含量以及ET-1 mRNA表達(dá)上調(diào)幅度。

同樣利用AMI豬模型，Cheng等[15]發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可限制AMI后心肌缺血，保護(hù)心臟免受再灌注損傷，并通過改變eNOs的活性來調(diào)節(jié)一氧化氮的合成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[16]，通心絡(luò)在心肌缺血前1 h預(yù)處理可以通過cAMP/PKA通路激活eNOS在Ser1179和Ser635 的磷酸化，增加eNOS活性；明顯改善再灌注后心肌無再流和再灌注損傷,原因與減輕微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷、炎性反應(yīng)、心肌細(xì)胞水腫和細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)[17]。

段煉等[18]將中華小型豬30只隨機(jī)分成假手術(shù)組、模型組、通心絡(luò)小劑量(0.05 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)中劑量(0.2 g·kg-1·d-1)和通心絡(luò)大劑量(0.5 g·kg-1·d-1)治療組。冠狀動(dòng)脈阻斷3 h, 再灌注1 h建立AMI再灌注模型。測(cè)定并對(duì)比AMI前、后3 h和再灌注后1 h血清及再灌注后正常、再灌注和無再流區(qū)心肌組織中氧化應(yīng)激指標(biāo)總抗氧化能力(T-AOC)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量的變化。結(jié)果顯示通心絡(luò)可以通過提高機(jī)體抗氧化防御能力,抑制心肌局部的氧化損傷,起到減少無再流的作用。

關(guān)啟剛等[19]采用小型豬血管外膜包裹吸附白介素-1β(IL-1β)構(gòu)建冠狀動(dòng)脈痙攣模型，2周后應(yīng)用冠狀動(dòng)脈造影觀察經(jīng)導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予5-羥色胺(10 μg/kg)誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可明顯抑制IL-1β介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增殖及5-HT誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣。

龐雪峰等[20]發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可通過阻斷Rho-kinase途徑和PKC-δ途徑抑制ET-1誘發(fā)的日本大耳白兔冠狀動(dòng)脈痙攣。

上述基礎(chǔ)研究表明，通心絡(luò)可縮小AMI再灌注后心肌無再流區(qū)面積和心肌無再流范圍，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌灶性出血發(fā)生率，減輕再灌注心肌損傷，促進(jìn)心功能的恢復(fù)，其機(jī)制與通心絡(luò)保護(hù)心肌微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性及其屏障功能、通過抑制細(xì)胞黏附分子與炎性因子的表達(dá)，減少再灌注區(qū)和無再流區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性反應(yīng)、抗氧化損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡、緩解冠狀動(dòng)脈痙攣等有關(guān)。保護(hù)心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能完整性是其防治AMI心肌無再流發(fā)生的核心機(jī)制，而降低ET-1水平、通過改變eNOs的活性來調(diào)節(jié)NO的合成在其中發(fā)揮了非常重要的作用。

2 臨床研究

由于STEMI患者發(fā)病的突然性與搶救工作的緊迫性，對(duì)臨床研究提出了極高的要求，加之中成藥在此方面的應(yīng)用尚未得到相關(guān)共識(shí)或指南的公認(rèn)，故難度較大，相關(guān)研究較少，然而國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者依然做出了不懈努力。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)[23]，入選219例STEMI并行急診介入治療的患者，隨機(jī)分為通心絡(luò)組(n=108)和安慰劑對(duì)照組(n=111)，2組患者分別以起始劑量2.08 g給予通心絡(luò)和安慰劑，在急診PCI治療前給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，然后給予通心絡(luò)1.04 g，每日3次，PCI治療后連續(xù)給藥6個(gè)月。冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張后1 h、2 h、6 h、12 h、24 h后，心電圖檢查記錄患者ST段抬高情況，評(píng)價(jià)心肌無再流和17段心肌灌流評(píng)分，在心肌梗死后第7天和第180天用靜態(tài)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)測(cè)定梗死面積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，通心絡(luò)組再灌注6 h、12 h、24 h出現(xiàn)了明顯的ST段恢復(fù)；2組再灌注24 h后心肌無再流發(fā)生率有顯著性差異(34.3% vs.54.1%)；靜態(tài)SPECT檢測(cè)的7 d和180 d后心肌灌流評(píng)分方面通心絡(luò)組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果表明通心絡(luò)可顯著降低心肌無再流和梗死面積。

郭月紅等[24]將38例急診入院AMI患者隨機(jī)分為常規(guī)組18例和通心絡(luò)組(常規(guī)治療+通心絡(luò))20例，2組患者均分別于急診PCI治療后7 d及180 d行99Tcm-MIBI心肌灌注斷層顯像，以評(píng)價(jià)通心絡(luò)治療心肌無再流的效果，結(jié)果顯示通心絡(luò)能夠縮小AMI再灌注治療后心肌無再流面積,對(duì)心肌無再流現(xiàn)象有一定療效。另一項(xiàng)研究證實(shí)[25]，在AMI患者溶栓后通心絡(luò)干預(yù)治療具有提高梗死相關(guān)血管再通率，改善心肌再灌注，防止心肌無再流現(xiàn)象，降低病死率等作用。

尤士杰等[26]將成功實(shí)施PCI或溶栓治療的112例AMI患者隨機(jī)分為常規(guī)藥物對(duì)照組(n=52)與常規(guī)藥物+通心絡(luò)組(n=60)，于PCI或溶栓后不同時(shí)間觀察多普勒二維超聲心動(dòng)圖(2DE)的室壁運(yùn)動(dòng)異常節(jié)段、左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血運(yùn)重建后1周、2周、1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)在自發(fā)改善2DE異常運(yùn)動(dòng)節(jié)段恢復(fù)率方面通心絡(luò)組明顯優(yōu)于對(duì)照組；在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)通心絡(luò)組LVEDV顯著減少，LVEF顯著改善。表明常規(guī)西藥結(jié)合通心絡(luò)膠囊干預(yù)后可以顯著縮小AMI心肌梗死面積，改善左心室收縮功能，預(yù)防心室重構(gòu)。

還有研究對(duì)AMI患者冠狀動(dòng)脈置入支架前使用通心絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以提高左心室射血分?jǐn)?shù)，降低血漿腦鈉肽水平，改善患者的心功能；升高TIMI血流分級(jí)，改善冠狀動(dòng)脈前向血流，對(duì)無再流具有顯著的保護(hù)作用[27]。

劉積倫等[28]研究認(rèn)為術(shù)前服用通心絡(luò)不能降低AMI支架術(shù)中無再流的發(fā)生率，但仍可以提高冠狀動(dòng)脈前向血流，改善心功能。

此外，通心絡(luò)可以預(yù)防PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，降低阿司匹林及氯吡格雷抵抗，預(yù)防急性心肌梗死PCI術(shù)后再狹窄和心血管事件(心臟死亡、心肌再梗死、心律失常、心絞痛反復(fù)發(fā)作)的發(fā)生[29-32]。

上述臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上，AMI患者行血管再灌注之前加服通心絡(luò)(包括2.08 g頓服或常規(guī)術(shù)前1周口服)，術(shù)后常規(guī)劑量持續(xù)給藥3～6個(gè)月，能夠有效預(yù)防心肌梗死無再流，降低無再流發(fā)生率；改善冠狀動(dòng)脈前向血流和心肌的再灌注，縮小心肌梗死面積；提高左心室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善心臟功能，充分體現(xiàn)出傳統(tǒng)中醫(yī)藥在急性心肌梗死這一急危重癥治療中的獨(dú)特應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，心肌無再流是AMI再灌注時(shí)代的難點(diǎn)與熱點(diǎn)問題，眾多基礎(chǔ)與臨床研究顯示通心絡(luò)在心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能保護(hù)方面表現(xiàn)突出，在防治無再流領(lǐng)域具有良好的療效與應(yīng)用價(jià)值，然而大規(guī)模高質(zhì)量的臨床循證醫(yī)學(xué)研究以及“真實(shí)世界”研究相對(duì)較少。應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究手段，以臨床終點(diǎn)事件為觀察指標(biāo)，開展更多的臨床研究以證實(shí)通心絡(luò)是否能使AMI患者中遠(yuǎn)期獲益具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。