妊娠相關靜脈血栓栓塞的診治及預防策略

吳文娜，秦瑤，周曉陽，王曉君，張烈民，彭春燕，彭好

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是血液在靜脈異常凝結形成血塊或血栓并堵塞血管而引起的一系列疾病，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）。在發達國家，VTE是導致孕產婦死亡的主要原因之一，因VTE死亡的孕產婦約占所有死亡孕產婦的10%［1］。因此，有效預防和管理VTE及其并發癥對改善孕產婦結局具有重要意義。目前，由于妊娠期生理改變及診斷方法對胎兒的潛在風險，使準確診斷VTE具有挑戰性，且治療妊娠期VTE時需考慮胎兒的安全性、藥物致畸性、分娩情況及出血風險和圍生期復發風險。因此，為了給臨床診治妊娠相關VTE提供更多思路，本文對妊娠相關VTE的流行病學、發病機制、危險因素、臨床癥狀、診斷、治療、圍生期管理及預防策略多個方面進行闡述，以期提高臨床醫生對妊娠相關VTE的診療水平，進而改善妊娠相關VTE患者的母嬰結局。

1 流行病學

VTE主要分為DVT和PE，其是西方國家孕產婦死亡的主要原因之一［1］。一項針對20項研究的薈萃分析結果顯示，妊娠期女性VTE發生率為1.2‰，較同齡非妊娠期女性增加了5～10倍［2］；VTE的總病死率為0.68%［3］，其中妊娠相關PE的病死率為2.00%［4］。2018年，我國一項9地區11家醫院的調查研究顯示，妊娠期及產褥期女性VTE發生率為0.09‰～5.89‰［5］。

與妊娠相關PE相比，妊娠相關DVT更常見，一項Meta分析結果顯示，妊娠期女性PE發生率為0.4‰，而DVT發生率為1.1‰［3］。據報道，約2/3的妊娠相關DVT發生在分娩前，但大多數妊娠相關PE發生在分娩后［4］。研究表明，妊娠期女性存在VTE風險，其中妊娠晚期VTE發生風險較高［3］。孕產婦作為特殊人群，其發生無癥狀PE的漏診率可能更高，故妊娠相關PE的發病率常被低估。

2 發病機制

研究表明，妊娠相關VTE與血液高凝、靜脈血液淤滯和血管損傷有關［6］。分析原因如下：（1）妊娠期間，機體為了降低分娩時的出血風險，其凝血及纖溶功能會發生適應性改變，即血液變得高凝，主要表現為促凝因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ及血管性血友病因子水平升高［7］；此外，妊娠期抗凝血酶Ⅲ和蛋白C、蛋白S水平下降，使機體抗凝活性下降［8］；再者，纖溶酶原激活物抑制劑Ⅰ型和Ⅱ型活性增強，組織纖溶酶原激活劑活性降低，使妊娠期纖維蛋白溶解減少。（2）妊娠期間，子宮壓迫盆腔靜脈、右髂動脈、左髂靜脈及孕酮誘導的靜脈擴張可導致下肢血液淤滯，進而增加血栓形成風險［6］。（3）妊娠期孕酮誘導靜脈擴張和分娩時血管內皮損傷均可導致血栓形成風險升高［9］。

3 危險因素

3.1 有VTE病史 研究表明，有VTE病史是妊娠相關VTE的重要危險因素，其可使妊娠期女性分娩前VTE發生風險增加至4.2%，分娩后VTE發生風險增加至6.5%；此外，該研究還發現，分娩前VTE發生風險與首次VTE的誘發因素有關，如既往無誘因、有激素相關誘因、有非激素相關誘因（即手術、創傷、制動或臥床、活動性癌癥）的妊娠期女性分娩前VTE發生風險分別為3.6%、6.4%、1.1%，其中既往無誘因的妊娠期女性發生VTE可能與易栓癥有關［6］。

3.2 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥尤其是與VTE家族史相關的遺傳性易栓癥，是妊娠相關VTE的重要危險因素。研究表明，約40%的妊娠相關VTE患者被發現罹患遺傳性易栓癥［10］。ROSENKRANZ等［8］研究表明，與妊娠相關VTE發生風險增加相關的遺傳性易栓癥包括凝血因子Ⅴ基因Leiden突變、凝血酶原G20210 A突變、抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏和蛋白S缺乏。一項基于家庭的隊列研究表明，凝血因子Ⅴ基因Leiden純合型和抗凝血酶缺乏的妊娠期女性VTE發生風險較高，其分娩前和分娩后的VTE發生風險均＞2%［10］。而凝血因子Ⅴ基因Leiden雜合型或凝血酶原基因突變似乎與妊娠相關VTE發生風險較低（＜1%）有關，有VTE家族史的女性蛋白C或蛋白S缺乏合并血栓形成的風險為1%～2%［9］。

3.3 臨床危險因素 研究表明，諸多臨床危險因素（如與分娩前VTE相關的風險因素包括制動、輔助生殖技術、產次＞3次、吸煙、肥胖、合并內外科疾病和出血；與分娩后VTE相關的風險因素包括制動、胎盤早剝、先兆子癇、生長受限、剖宮產、感染、出血）［11］均可能增加妊娠相關VTE的發生風險，但多數臨床危險因素對VTE發生風險的影響較小，其導致分娩前和分娩后VTE的絕對發生風險均遠＜1%［9］。但上述危險因素的組合可能與妊娠相關VTE發生風險高有關，如分娩前制動（分娩前至少1周的嚴格臥床）聯合BMI≥25 kg/m2與VTE發生風險升高相關（分娩前VTE發生風險增加62.3倍，其中分娩前制動導致VTE發生風險增加7.7倍，分娩前BMI≥25 kg/m2則導致VTE發生風險增加1.8倍）［12］，但多個危險因素組合如何影響妊娠相關VTE發生風險亟待進一步研究闡明。

4 臨床癥狀

妊娠相關VTE的臨床癥狀與體征與非妊娠相關VTE相似，均具有多樣性且缺乏特異性，主要臨床癥狀包括呼吸急促、心動過速、腿部疼痛或腫脹、胸悶胸痛、骨盆不適等，其中呼吸急促最常見（34.7%），其次是心動過速（30.4%）、胸痛（13.0%）及腿部疼痛或腫脹（9.6%）［13］。

5 診斷

除病史和體格檢查外，VTE的輔助診斷指標/方法包括D-二聚體、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I、胸部X線檢查、CT肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）、血管加壓超聲、放射性核素肺通氣/血流灌注（V/Q）掃描、磁共振肺動脈造影（MR pulmonary angiography，MRPA）和數字減影血管造影等。

5.1 妊娠相關DVT的診斷 妊娠相關DVT如未得到及時治療，可能會進展為PE，進而危及母嬰安全，故及時準確診斷妊娠相關DVT并進行干預是非常必要的。與非妊娠期女性相比，妊娠期女性更易發生DVT。DVT主要起源于小腿并向其近端進展，而妊娠相關DVT多起源于左下肢近端靜脈（79%源自髂股靜脈）［14］。但由于DVT的臨床表現（如下肢水腫、骨盆和腿部疼痛）與妊娠相關癥狀相似，且妊娠期（特別是妊娠中期和晚期）D-二聚體水平出現生理性升高［15］，故其診斷具有挑戰性。此外，Wells評分和改良Geneva評分等臨床預測工具在妊娠相關DVT診斷中的應用價值也有限［16］。

研究表明，下肢疼痛且雙側小腿腿圍差＞2 cm者提示發生DVT的可能［17］，推薦應用近端靜脈血管加壓超聲進行初步診斷，如其結果為陰性但有髂靜脈血栓形成臨床癥狀時，推薦使用靜脈血管造影或磁共振成像以明確診斷；如其結果為陰性且無髂靜脈血栓形成臨床癥狀時，可考慮在第3天和第7天復查近端靜脈血管加壓超聲以明確診斷［18］。

對于盆腔靜脈血栓患者（常見于妊娠期女性），因血管加壓超聲結果會受到髂股靜脈解剖位置和妊娠子宮大小的影響，可采用血管加壓超聲結合Valsalva動作及呼吸變化評價靜脈血流情況，進而提高妊娠期髂靜脈血栓形成的診斷率，對于疑似盆腔DVT的妊娠期女性，可考慮采用CT靜脈造影進行診斷［6］。

5.2 妊娠相關PE的診斷

5.2.1 臨床預測工具 目前，臨床上用于一般人群發生PE的預測工具較多，但其是否適用于妊娠相關PE尚未得到驗證，且也未納入妊娠特定危險因素［16］。

5.2.2 實驗室檢查指標

5.2.2.1 D-二聚體 正常情況下，妊娠早期D-二聚體水平＜0.95 μg/ml，妊娠中期D-二聚體水平＜1.29 μg/ml，妊娠晚期D-二聚體水平＜1.70 μg/ml。有回顧性研究結果顯示，D-二聚體診斷妊娠相關PE的靈敏度為73%～100%，但該結果未在前瞻性隊列研究中得到證實，故其對妊娠相關PE的診斷價值有限［15］。

5.2.2.2 BNP 研究表明，妊娠期和產褥期BNP水平相似，其水平約是未妊娠女性的兩倍，且合并心臟病的妊娠期患者BNP水平更高［19］。因此，BNP評估妊娠相關PE的風險分層的價值有待進一步探索。

5.2.2.3 肌鈣蛋白I 肌鈣蛋白I是另外一個常用于PE患者風險分層的標志物，但其是否可以診斷妊娠相關PE，尚需要進一步驗證［20］。

5.2.3 血栓彈力圖（thrombelastography，TEG） 近年來，TEG逐漸用于監測妊娠期高血壓［21］等妊娠相關疾病的抗凝效果。TEG是采用全血樣本及機械物理原理模擬體內凝血過程，是基于血液在凝固過程中黏性彈力性能改變而進行的動態測試，通過血液凝固動態變化指標反映體內凝血因子和血小板功能，進而更好地評估抗血小板藥的作用效果，理論上其可以同時預測血栓和出血風險。但血栓形成不僅由血液因素決定，還與血管壁尤其是血管內皮狀態有關，再者，考慮孕產婦凝血及纖溶功能的特殊性，筆者認為TEG不能同時反映妊娠相關PE患者的血栓和出血風險。

5.3 妊娠相關VTE的影像學檢查 目前，診斷妊娠相關VTE的影像學檢查包括血管加壓超聲、胸部X線檢查、V/Q掃描、CTPA及MRPA。但由于電離輻射具有潛在的致畸性和致癌性，故針對妊娠期女性需充分考慮PE的漏診風險及與人類致畸風險增加相關的最小輻射劑量，權衡利弊謹慎使用。目前，相關指南建議將導致先天性胎兒畸形的輻射暴露劑量閾值定為0.1 Gy，進行一次胸部X線檢查、V/Q掃描和胸部CT檢查的輻射暴露劑量一般＜0.01 Gy［22］。

5.3.1 血管加壓超聲 由于PE主要起源于潛在的DVT，故《ATS/STR臨床實踐指南：妊娠期可疑肺栓塞的評估》推薦將血管加壓超聲作為有下肢DVT癥狀妊娠期女性的首選影像學檢查方法，如發現下肢DVT的證據則可啟動DVT治療［23］，無需進行其他影像學檢查。此外，對于血流動力學不穩定的危重癥患者，血管加壓超聲可能不夠充分，需要聯合胸部影像學檢查以明確診斷［23］。

5.3.2 胸部X線檢查 母體行胸部X線檢查時胎兒的輻射暴露劑量約為0.000 001 Gy，故對于有下肢VTE癥狀且血管加壓超聲檢查未發現VTE證據的妊娠期女性，應進行胸部X線檢查［24］。如胸部X線檢查異常但可解釋患者的臨床表現，并排除VTE，則無需進行其他影像學檢查；如胸部X線檢查異常但臨床仍懷疑VTE，則需進一步行CTPA；如胸部X線檢查正常但仍懷疑VTE，則行V/Q掃描。

5.3.3 V/Q掃描 母體行V/Q掃描時胎兒的輻射暴露劑量為0.000 28～0.000 51 Gy，與CTPA的輻射暴露劑量相當［24］。研究表明，V/Q掃描與CTPA均可以安全地排除PE；但由于在疑似PE的妊娠期女性中，PE的發病率較低（約為3%），故V/Q掃描與CTPA診斷妊娠相關PE的準確率有待大規模研究證實［24］。CAHILL等［25］研究表明，在胸部X線檢查正常的妊娠期女性中，V/Q掃描對PE的檢出率高于CTPA；但在胸部X線檢查異常的妊娠期女性中，V/Q掃描對PE的檢出率低于CTPA。

5.3.4 CTPA 由于妊娠期血漿容量、心率和心排血量增加可能會稀釋造影劑并影響血管成像，故妊娠期增強檢查技術受到一定限制。與V/Q掃描相比，CTPA對乳房的輻射劑量更高，可能增加女性罹患乳腺癌的風險，尤其是年輕女性；但用于成像檢查的乳房護罩可減少CTPA對乳房的輻射暴露劑量，且對胸部檢查的分辨率影響不大［26］。此外，含碘造影劑可透過胎盤，可能影響胎兒的甲狀腺功能，但近期一項納入350名新生兒的研究顯示，妊娠期女性暴露于碘造影劑對新生兒甲狀腺功能無明顯影響［27］。

5.3.5 MRPA MRPA無電離輻射，并能提供準確的動脈結構和血流動力學信息，故其在診斷PE方面較CTPA更有優勢［28］。研究發現，MRPA與釓增強掃描診斷妊娠相關PE的結果相當，其均能夠充分顯示中央和肺葉動脈及90%的節段性肺動脈［29］。

6 治療

6.1 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素（unfractionated heparin，UFH）

LMWH和UFH不會透過胎盤屏障，故可在妊娠期使用。LMWH具有良好的生物利用度，其出血風險低，血小板減少癥和骨質減少癥發生率低，是分娩前VTE患者的首選抗凝劑［30］。但LMWH的最佳給藥劑量及監測方法仍有待商榷［31］。由于妊娠期女性體質量及血漿體積發生了明顯變化，包括肝素在內的藥物分布存在明顯差異，應根據妊娠期肝素的藥動學特點制定抗凝方案：LMWH 1～2次/d，皮下注射；UFH至少12 h/次，皮下注射；且相關指南建議開始抗凝治療后每周監測1次抗Ⅹa水平，持續2～3周，然后每3個月監測1次；通常注射LMWH后4 h需要監測抗Ⅹa水平，且目標抗Ⅹa水平為0.5～1.1 U/ml［32］。

在LMWH缺乏地區，UFH也可用于妊娠期女性，其t1/2短且易逆轉，特別適用于腎功能不全、血栓形成風險高或圍生期患者［31］。但需要注意的是，因UFH分布容積和生物利用度變化及活化部分凝血活酶的可靠性差，應在監測下使用UFH。此外，妊娠相關VTE患者抗凝治療的持續時間尚未明確，結合對非妊娠期患者的建議及分娩后VTE復發風險高，建議對妊娠相關VTE的治療至少延長到分娩后6周［33］。

6.2 華法林 華法林是一種口服維生素K 激動劑（vitamin K agonists，VKA），其可穿過胎盤并具有一定致畸性，故被禁用于妊娠期女性。研究表明，VKA致先天性畸形的風險為3.7%～6.4%［31］。且鑒于LMWH和UFH治療妊娠相關VTE有效且安全，故不推薦使用VKA治療妊娠相關VTE。

6.3 直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs） DOACs是新型非維生素K口服抗凝劑，其可直接抑制凝血因子并透過胎盤。有動物實驗表明，DOACs可導致異常出血和胚胎畸形的風險增加；有病例報告顯示，妊娠期暴露于DOACs的女性先天性胎兒異常、母體出血風險增加［34］。因此，應避免妊娠期或備孕期使用DOACs。此外，需要口服DOACs的非妊娠期女性應進行避孕咨詢，因有VTE病史可能使避孕藥的使用變得更加復雜。

6.4 溶栓及其替代治療 血流動力學不穩定或存在嚴重低氧血癥的妊娠期女性如無禁忌證可謹慎選擇溶栓治療。有病例報告顯示，妊娠期女性使用組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）溶栓治療后未見母體或新生兒發生臨床并發癥［35］。但溶栓治療后胎兒死亡率為8%，分析原因可能與溶栓藥物、血流動力學不穩定有關；此外，溶栓治療的主要風險是母體出血（發生率約8%），未見顱內出血的報道［36］。研究表明，導管溶栓導致的并發癥風險低于靜脈溶栓，但目前尚無循證醫學證據支持導管溶栓可用于妊娠期女性［37］。此外，出血風險可能低于靜脈溶栓的其他治療措施還包括體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和血栓切除術。有研究者報道了2例大面積PE的妊娠期女性采用靜脈-動脈體外生命支持作為溶栓治療替代方案，結果顯示，治療后妊娠期女性的血流動力學較穩定［38］。由于ECMO常用于嚴重危及生命安全的疾病，難以顧及母胎安全，故應用時應權衡利弊。手術取栓常用于溶栓治療失敗患者，但有研究表明，手術取栓可能導致母胎死亡率升高［36］。

6.5 臨時靜脈濾器 臨時靜脈濾器已成功用于存在抗凝禁忌證的妊娠期VTE患者，或用于控制分娩前后血栓復發風險。鑒于妊娠對下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）解剖結構的影響，通常將過濾器置于腎臟外。一項包括124例放置IVC過濾器的妊娠期女性的系統評價結果顯示，放置IVC過濾器的妊娠期女性未出現致命性PE，其胎兒也未死亡，但妊娠期子宮壓迫可能導致IVC過濾器傾斜或變形，使其取出過程變得復雜［39］。

7 圍生期管理

圍生期抗凝治療的最大挑戰是平衡產后出血風險與血栓復發風險。對于妊娠相關VTE患者，靜脈注射肝素、持續抗凝、放置IVC過濾器可用于圍生期管理，但具體措施取決于患者的病情及其選擇［40］。孕產婦孤立性遠端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT）可能發展為近端深靜脈血栓（proximal deep vein thrombosis，PDVT）或PE，這無疑對母胎安全構成了潛在威脅。故對有臨床癥狀或血栓進展風險高的IDDVT患者，建議其管理策略與PDVT或PE患者相同，并給予足療程的抗凝治療［41］；對血栓進展風險低的IDDVT患者，建議行近端深靜脈動態血管加壓超聲檢查，若出現血栓進展則啟動抗凝治療。

8 預防策略

目前，針對圍生期女性制定預防策略前，應先對其進行VTE風險分層，而VTE的危險因素包括年齡＞35歲、肥胖、產次＞3次、有VTE病史、嚴重靜脈曲張、截癱、合并內外科疾病和遺傳性易栓癥等［42］。一項薈萃分析結果顯示，與妊娠相關的血栓形成高危因素還包括抗凝血酶缺乏癥、蛋白C缺乏癥、蛋白S缺乏癥和凝血因子Ⅴ缺乏癥［43］。針對VTE低風險妊娠期女性，建議其早期下床活動及使用彈力襪；針對VTE高風險妊娠期女性（包括有VTE或血栓形成病史），建議給予藥物預防治療，其中LMWH因不會透過胎盤已成為預防血栓形成的首選藥物［43］。目前尚無證據表明，阿司匹林可用于預防妊娠相關VTE；而對肝素不耐受的妊娠期女性可使用磺達肝素［44］。

9 小結

綜上所述，妊娠相關VTE的診療復雜，需要制定特異性預測工具，并從輻射暴露劑量角度選擇合適的影像學檢查方法。目前，在預防和治療妊娠相關VTE方面尚存在很多問題，如治療時間、藥物使用劑量不確定等。評估VTE的危險因素是預防妊娠相關VTE的關鍵，而抗栓治療的關鍵是平衡血栓形成與出血風險，但目前對于不同誘因導致的妊娠相關VTE缺乏個體化及針對性的抗凝藥物。因此，針對妊娠相關VTE患者，如何精準監測其凝血功能，制定精準抗凝治療策略，找到高效、實用、安全的抗凝藥物［45］是未來研究亟待解決的問題。

作者貢獻：吳文娜、秦瑤進行文章的構思與設計，結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；周曉陽、王曉君進行研究的實施與可行性分析；張烈民、彭春燕、彭好進行數據收集、整理、分析；周曉陽、王曉君負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。