中藥通過促進血管新生抗心力衰竭的研究進展

程順昇，徐超凡，康蕊，常宏

據統計，心力衰竭患病率約為1.8%，已影響到全球6 400多萬人，并逐步成為一種全球性流行病，其早期診斷及治療可以提高患者的生存率［1］。近二十年來，隨著年齡增長心力衰竭患病率逐漸上升，我國每年新增心力衰竭患者超百萬［2］。研究發現，心力衰竭很少單獨存在，超過80%的心力衰竭患者合并2種及以上慢性病，其中合并冠心病者占比高達54.6%［2］。冠心病繼發的心力衰竭分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭，其中急性心力衰竭大部分由急性心肌梗死或急性冠狀動脈缺血導致，慢性心力衰竭由于心肌梗死后心肌結構發生改變、心肌血供長期減少、心肌組織營養不足等引起［3］。目前，心力衰竭的治療已由傳統“金三角”〔血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）+β-受體阻斷劑+鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralo corticoid receptor antagonists，MRA）〕逐步過渡到“新四聯”〔血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/ACEI/ARB+鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑+β-受體阻滯劑+MRA〕的標準化模式［4］。研究證明，經規范化治療后心力衰竭患者的預后有了很大程度的改善，但依然存在由于藥物服用過多而導致依從性差的情況，同時藥物會產生不同程度的不良反應，如心動過緩、頭暈、低血壓、高鉀血癥、咳嗽、腎功能損傷等，嚴重影響了患者的生存質量［5］。

血管新生指原本的微血管上有新的血管生成。心力衰竭患者心臟能量匱乏、氧氣和營養物質輸送均不足，需要刺激新的血管生成，以滿足心臟的能量需求。研究證實，在一定壓力負荷下機體會出現代償性心肌肥厚，而抑制血管新生會減少代償性心肌肥厚，導致左心室擴張與收縮功能降低，進而促使心力衰竭的發生［6］。與之相反，靶向刺激血管新生能改善心力衰竭大鼠的心功能，并且延緩心力衰竭的發生［7］。由此表明，靶向調節并促進血管新生在心力衰竭的治療中起關鍵作用。

目前，西醫促進血管新生的方法日益增多，主要包括表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、跨心肌激光血管重建術（transmyocardial laser revascularization，TMLR）、細胞移植、藥物刺激等［8］。研究顯示，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以改善心肌能量代謝和促進脂肪酸攝取，進而促進細胞存活和代償性肥大［9］。但上述研究多停留在動物實驗階段，沒有確切的證據驗證其臨床效果，且安全性和可靠性仍需要驗證。

血管屬于中醫的脈或血絡，心力衰竭的發病機制主要為“瘀血阻絡”，脈絡不通導致瘀血并阻滯心脈而發胸痹、心痛等癥。以“去瘀生新”為治療方向，按照“瘀而不去，新而不生”的原則開展治療是現在治療的主流方向。臨床常以血瘀證為心力衰竭的基礎病證，治療多采用活血化瘀兼益氣、行氣、化痰等藥物，以祛瘀通絡，加快血液運行，加速血管新生，促進側支循環形成，進而緩解胸悶、胸痛等癥狀［10］。目前中藥在促進血管新生方面取得了一定研究成果，但其在心力衰竭血管新生中的作用機制尚未完全闡明。本文就中藥通過促進血管新生抗心力衰竭的研究進展予以總結，以期為心力衰竭譴方用藥提供參考。

1 血管形成的機制

血管形成包括血管發生和血管新生［11］。胚胎發育時期，初級血管叢由血管發生形成，這一過程與血管母細胞（內皮細胞的前體）有關，而血管新生則是由之前預留的血管形成新的血管的過程，包括將血管重塑為包括大血管和小血管（動脈、靜脈和毛細血管）在內的典型網絡。缺血時人體會主動新生血管［12］，但在病理條件下血管新生能力有限，新生血管管壁不完整，容易退化，不能滿足組織細胞的供血需求，其結構和功能與正常血管有很大差異［13］。因此，保證新生血管的形態及功能正常，并形成健全的血管網絡，可有效改善血供。

2 中藥通過促進血管新生抗心力衰竭的信號通路和靶點

2.1 沉默調節蛋白（recombinant sirtuin，SIRT）3/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPAR）γ/果糖-2，6-二磷酸酶（fructose-2，6-biphosphatase，PFKFB）3/缺氧誘導因子1α（hypoxiainduced factor，HIF-1α）信號通路 SIRT3可以通過改善線粒體功能（包括線粒體質量控制、線粒體生物合成、氧化磷酸化和脂肪酸氧化）來延緩心力衰竭的進展［14］。SIRT3能調節細胞代謝，如線粒體代謝、線粒體動力學、三羧酸循環，故內皮細胞特異性SIRT3缺失會影響血管生成［15］。研究顯示，內皮細胞特異性敲除SIRT3基因的KO小鼠表現為心肌毛細血管稀疏，冠狀動脈流量儲備降低和心臟舒張功能障礙［16］。趙靜等［17］研究發現，大蒜素可通過提高SIRT3和PPARγ的轉錄和翻譯水平而激活PPARγ相關信號傳導，從而發揮抗炎和抗氧化作用，提高血管新生相關基因的表達水平，促進血管新生，進而改善心力衰竭癥狀。

正常情況下，內皮細胞主要通過糖酵解途徑獲取能量，進而進行遷移和增殖［18］。而PFKFB3可被SIRT3磷酸化，從而影響糖酵解的過程，進而促進血管新生。陸文江等［19］研究結果顯示，利心沖劑可上調心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織中SIRT3、PFKFB3、VEGF、HIF-1α的表達，促進血管新生，延緩心力衰竭進展。

2.2 單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated kinase，AMPK）信號通路 在心肌缺血、缺氧和劇烈運動的情況下，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產生減少、消耗增加，導致AMPK信號通路被激活，進而促使多種參與心肌代謝、纖維化和氧化應激的蛋白被磷酸化［20］。磷酸化蛋白不僅可以在心肌缺血、缺氧和劇烈運動時增加ATP的生成、抑制能量儲存，還能調節相關代謝酶和基因的轉錄，影響能量代謝［21］。AMPK磷酸化增加可減輕大鼠心肌微血管內皮細胞的損傷，促進血管新生［22］。研究顯示，黃芪多糖可以上調AMPK信號通路，促進游離脂肪酸的攝入，延緩心力衰竭進展［23-24］。中重度代謝壓力、活性氧（reactive oxygen species，ROS）過多［25］和某些藥物（如二甲雙胍［26］）均具有激活AMPK信號通路的作用。研究表明，激活AMPK信號通路不但可以保護缺血心肌細胞，還能有效減輕心肌細胞損傷。但當細胞內ROS持續增多時，ROS又可通過調節鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）而抑制AMPK的活性［23］。有研究顯示，線粒體生物合成與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1 alpha，PGC-1α）之間存在關聯，正常心肌中PGC-1α可支持心臟的高能量需求，而當發生心力衰竭時，心肌能量代謝減少，引起心肌細胞內底物有氧氧化減弱，這種變化與心肌細胞內PGC-lα表達降低有關，表明AMPK與PGC-1α的表達密切相關［27］。周凡等［28］研究發現，參附強心劑能提高磷酸化AMPK、PGC-1α的表達水平，同時調控相關產物代謝及葡萄糖轉運，進而增強心力衰竭大鼠心肌能量代謝，改善心力衰竭癥狀。

2.3 磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt/mTOR信號通路 PI3K/Akt信號通路與細胞增殖、存活、代謝及內皮細胞調節等有關［29］。調節Akt信號通路不僅可以促進細胞擴散、遷移和血管新生，還能抑制促細胞凋亡的Bcl2家族成員（如Bad、Bax和Caspase-3）生成，并最終減輕血管功能障礙［30］。此外，活化Akt有利于內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的磷酸化，刺激內皮細胞分泌大量一氧化氮，從而維持和改善局部血流量和抑制血栓形成［31］。

激活PI3K/Akt信號通路可提高VEGF表達水平，促進血管新生［32］。CHENG等［33］研究表明，黃芪甲苷能促進磷酸化PI3K、Akt的表達，增加血管新生的數量，同時降低PTEN基因表達水平。一些中藥成分對心臟的保護作用也是通過調節PI3K/Akt信號通路實現的，如花青素、人參皂苷等可通過調節PI3K/Akt信號通路來抑制心肌梗死誘導心肌缺血再灌注損傷或心力衰竭［34］。

體外實驗顯示，黃芪甲苷的促血管新生作用與降低PTEN基因表達水平有關，此外，黃芪甲苷還通過影響PI3K/Akt/mTOR信號通路而調節血管新生，進而使損傷心肌得到改善［35］。研究發現，當歸補血湯可通過PI3K/Akt信號通路改善心肌缺血，提高VEGF的表達水平，促進血管新生［36］。

2.4 Janus激酶（Janus kinase，JAK）2/信號轉導因子和轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信號通路 JAK2/STAT3信號通路是誘導VEGF生成的關鍵途徑。研究顯示，當STAT3表達缺失時，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心肌梗死面積增大、心肌微血管密度降低、心功能降低、生存率下降；當STAT3表達過高時，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心臟毛細血管密度增加，VEGF表達升高［37］。STAT3水平升高可預防心肌缺血，并促進血管新生［38］。SUI等［39］采用黃芪注射液治療心力衰竭大鼠，結果顯示，心力衰竭大鼠心臟微血管密度增加，同時JAK和STAT3磷酸化水平升高。李亮等［37］研究證明，黃芪總皂苷可激活JAK2/STAT3信號通路。同時，黃芪甲苷可促進JAK和STAT3的磷酸化，增強VEGF啟動子的活性，促進血管新生并改善心力衰竭癥狀［40］。研究顯示，保元湯可以調節JAK/STAT3信號通路，促進VEGF活化，誘導血管新生，從而延緩心力衰竭進展［41］。

2.5 VEGF信號通路 研究發現，VEGF是一種由血管內皮細胞分泌的細胞因子，可通過改善微血管及促進心臟淋巴管生成、血管新生而緩解心肌缺氧［42］。ZHANG等［43］研究發現，心肌梗死大鼠應用芪參益氣滴丸干預7 d后，心肌VEGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）表達水平上調，毛細血管密度增加，心肌梗死面積減小，提示該藥可促進功能性冠狀動脈微血管的形成。馮玄超［44］研究發現，益心解毒方通過調控VEGF而促進血管新生。LU等［45］研究發現，芪參顆粒可以通過促進M2巨噬細胞的分化、上調VEGF的表達來促進血管新生，從而抑制心室重構。動物實驗顯示，敲除VEGF受體3基因小鼠心臟淋巴管生成減少，導致心臟水腫、心肌肥厚和心功能障礙，而VEGF-C156S（VEGF受體3的一種特殊激動劑）可改善其心功能［42］。

2.6 HIF-1α信號通路 HIF-1α信號通路的重要下游基因是VEGF，后者是一種低氧敏感基因，被HIF-1α誘導后其表達上調，進而發揮促進血管新生的作用［46］。HIF-1α影響VEGF的表達主要有兩個階段，第一階段是血管新生，HIF-1α表達增高可促進VEGF及其配體的表達，進而促進內皮細胞遷移和新生；第二階段是血管生成，VEGF、血管生成素1等表達增高可加快血管管腔生成，與此同時相鄰血管芽彼此作用，最終形成血管叢［47］。李軍昌等［48］研究發現，腹腔內注射黃芪甲苷后，小鼠心肌梗死和缺血面積明顯縮小，梗死周圍新生血管密度明顯增加，HIF-1α和VEGF表達上調，提示黃芪甲苷可能通過上調HIF-1α的表達來促進血管新生。楊萍等［49］研究表明，大株紅景天注射液可促進急性心肌缺血大鼠缺血心肌表達VEGF，促進血管新生，減輕細胞損傷。芪藶強心膠囊能提高慢性心力衰竭患者血清VEGF、HIF-1α水平，其作用機制可能與HIF-1α-VEGF血管新生通路的激活有關［50］。張敬敬［51］研究發現，芪藶強心膠囊通過提高microRNA-21的表達，激活HIF-1α-VEGF信號通路，增強缺氧條件下心臟相關細胞的活動，促進血管新生。研究顯示，芪丹通脈片可改善心肌梗死大鼠的癥狀，增加心肌梗死邊緣區新生血管數量及微血管密度，提高HIF-1α和VEGF的表達水平，促進新生血管成熟［52］。

2.7 eNOS eNOS可氧化L-精氨酸的末端胍基氮原子，從而釋放一氧化氮。而內皮細胞釋放一氧化氮受機械力刺激，如剪切力和受體依賴性激動劑（如乙酰膽堿、二磷酸腺苷、緩激肽、凝血酶和血清素）［53］。一氧化氮可在血管壁局部擴散，其觸發血管平滑肌細胞中可溶性鳥苷環化酶時可導致血管舒張［53-54］。此外，一氧化氮還可通過非環鳥苷磷酸鹽依賴性機制促進血管舒張，包括激活血管平滑肌細胞中的鈣依賴性鉀通道［55-56］。研究顯示，麝香保心丸通過誘導eNOS表達和產生一氧化氮，來增強內皮祖細胞血管生成能力。此外，肉桂醛（麝香保心丸的生物活性成分）被證明能通過增強內皮細胞的增殖、動員和管路形成而促進血管新生［57］。

3 小結與展望

中藥防治心力衰竭的療效確切，其中益氣、活血、化瘀等中藥可通過促進血管新生來發揮抗心力衰竭作用，具有潛在優勢。因而臨床治療心力衰竭及缺血性疾病時可以適當加減益氣、活血、化瘀類中藥以促進血管新生。目前，血管新生及其改善藥物的具體機制還有待明確。今后從血管新生角度防治冠心病導致的心力衰竭值得進一步研究，同時需要對細胞學、分子學及其他層面進行更有深度的研究，以期為心力衰竭的預防和治療提供更多證據。

作者貢獻：程順昇、常宏進行文章的構思與設計、論文的修訂；程順昇、徐超凡、康蕊進行資料收集、整理；程順昇負責論文撰寫；常宏負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。