持續性姿勢-知覺性頭暈的神經影像學研究現狀

劉 寅， 吳 彤， 項 顆綜述， 孫 莉審校

持續性姿勢-知覺性頭暈（persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）作為臨床中最為常見的一類慢性前庭綜合征，其典型的臨床癥狀以持續性頭暈、非旋轉性眩暈和不穩感為主，并且這些癥狀在直立姿勢、運動或視覺刺激時加重［1］。PPPD 既往被稱為恐懼性姿勢性眩暈（phobic postural vertigo，PPV）、慢性主觀性頭暈（chronic subjective dizziness，CSD）、視覺性眩暈（visual vertigo，VV），經過數10年的發展，巴拉尼協會于2017年將其納入國際前庭疾病分類中，同時明確其診斷標準。目前尚缺乏針對性的PPPD流行病學研究，但可以根據該病的前身推算，其患病率約為15%～20%［1，2］。目前關于該病的發病機制尚不明確，認為可能涉及姿勢控制系統的再適應失敗假說、皮質多感覺整合異常、經典和操作性條件反射建立假說、前庭與焦慮相關機制部分重疊、前庭與疼痛的機制重疊等。

通常PPPD 可由多種原因觸發，如急性、發作性前庭綜合征、驚恐發作、廣泛性焦慮及腦損傷等。正常情況下，當急性觸發事件消失后，機體會恢復到正常的姿勢控制，同時重新整合前庭、視覺、本體覺以確定空間位置。但是PPPD 患者由于過度關注自己的姿勢平衡會采取持續的急性應對策略，如保持高風險性姿勢控制［3］、過度依賴視覺軀體感覺進行空間定向和環境高度警覺［4］等方式，從而導致姿勢控制再適應失敗，出現持續的頭暈癥狀。這些因素被認為是前庭再適應失敗或皮質過度興奮的原因，也是PPPD 發生和持續存在的生理機制［5］。此外，神經質、內向和焦慮相關人格也被認為是PPPD發生的危險因素［6］，據一項關于慢性主觀性頭暈患者的人格特征研究顯示，67% CSD 患者性格特點為高神經質和低外向性［6］。盡管建立了以上假說，但PPPD 的神經基礎仍不清楚。PPPD 作為一種慢性功能性前庭疾病，采用前庭功能檢查、常規的輔助檢查難以發現其異常疾病指標，臨床醫生無法通過客觀性檢查來確診PPPD 的存在，影響后續治療與研究。近年來，隨著神經影像學技術在PPPD中的不斷應用，利用結構性神經影像核磁和功能性影像核磁可以觀察到PPPD 患者不同腦區的結構變化以及各腦區之間連通性改變，這對于探索PPPD的神經生物學機制提供了有利條件。因此，本文將圍繞PPPD及相關疾病進行神經影像學研究情況進行綜述，為該病的病理生理學機制研究提供參考。

1 結構性神經影像學研究

目前關于PPPD 及其前身疾病的結構影像研究主要以觀察灰質體積、皮質厚度、皮質折疊指數及白質異常為主。Wurthmann 等人［7］使用體素形態測定法（voxel-based morphometry，VBM），發現PPPD 患者較健康人比，其顳葉皮質、扣帶回皮質、中央前回、海馬、背外側前額葉皮質、尾狀核和小腦灰質（Grey Matter，GM）體積減小，而在中央后回和輔助運動區，GM 的體積與疾病持續時間呈負相關。另一項研究基于表面形態測量法對比了15 例PPPD 患者與正常對照組的皮質厚度、體表面積、體表體積和皮質折疊指數變化，發現PPPD 患者雙側后島葉皮質、邊緣上回和后顳上回皮質折疊指數減少，同時發現頭暈的嚴重程度與右側舌回和枕外回皮質折疊指數呈正相關，與右側頂葉上皮質呈負相關［8］。可見，PPPD 患者的大腦結構性改變主要發生在多模前庭區域，其中包含頂島前庭皮質（parieto-insular vestibular cortex，PICV），PICV 是前庭皮質系統的關鍵區域，參與整合來自前庭、視覺和軀體系統的多感覺輸入，在調節身體姿勢、運動、空間位置中發揮重要作用［9，10］。PICV 區的灰質改變反映了前庭感知的變化，由于PPPD 患者都伴有前庭或非前庭的觸發因素，因此無法確定這種結構改變是由于外周/中樞前庭受損所致的代償機制，還是由于繼發PPPD 所致的功能改變。后續Eulenburg 等人［11］通過收集前庭神經炎發病后2.5年內仍有頭暈癥狀的患者信息，應用VBM法對的患者與健康對照者的腦灰質進行測量，發現顳上回、海馬和顳上溝灰質體積減小，這與先前PPPD 中的結構研究存在重疊，更加證實了慢性頭暈患者會出現灰質結構異常。雖然這幾項研究存在內容之間的互補，但仍無法證明腦內的結構變化是由于急性前庭損害所致還是長期存在的慢性頭暈所致。因此，對于PPPD 灰質結構的改變，只反映了當前所存在的慢性前庭癥狀，而患者姿勢的調節則反映了前庭皮質的可塑性［7］。

在PPPD 腦結構改變中除了觀察到灰質的結構異常，也發現視覺性眩暈患者腦內存在白質病變。研究顯示［12］視覺性眩暈患者散發性腦白質病變明顯高于無VV 患者，雖然白質病變在50 歲以上的健康者是常見的生理改變，但是研究者認為正是由于多發的腦白質病變才導致傳入前庭皮質的視覺信息抑制減弱，從而出現VV患者對視覺刺激過度反應的結果。但是Dimitriadis 等人［13］卻得出了不一致的結果，即VV患者的白質發生率為與健康對照組并無差異，因此PPPD與腦白質改變之間是否存在關聯性仍需要進一步證實。

另外，焦慮、抑郁等人格特征被認為是PPPD 的潛在誘發因素，在結構影像學中也觀察到了焦慮抑郁等情緒所致的腦內結構異常［14］。雖然上述兩項研究［7，8］采集了患者焦慮、抑郁水平，但是并未發現情緒與前庭多模區域灰質體積和皮質形態之間的變化的相關性。后續Popp 等人［15］結合結構和功能核磁分析了PPV患者的抑郁水平與腦區結構和功能的改變，發現PPV 患者不同前額葉區灰質體積的增加與抑郁指數呈正相關。額葉皮質作為調控平衡和情緒的共同區域，抑郁患者由于過度的自我關注，在功能核磁下可以觀察到明顯的前額葉皮質激活［16］，而PPV 患者由于急性觸發事件出現了相似的姿勢平衡的過度關注，加重了其抑郁水平和失衡癥狀，兩者相互影響，最終導致額葉皮質出現結構改變。因此，額葉灰質的改變為解釋抑郁導致PPPD 發生提供了可能性假說。

2 功能性神經影像學研究

2.1 靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI） 目前有關PPPD 的靜息態功能磁共振成像研究主要以研究靜息狀態下不同腦區功能連通性變化。Van 等人［17］通過內在連通性對比分析，視覺誘發性眩暈（visually induced dizziness，VID）患者較正常對照組比，右側顳上回功能連通性降低，而枕極的功能連通性增加。此外基于種子點分析結果顯示，視覺皮質、丘腦、小腦、枕葉皮質、額內側回和楔前葉之間的連通性增加，丘腦和視覺皮質、右側殼核、左側海馬旁回連通性下降。前庭皮質和顳上回連通性的下降以及和視覺皮質連通性之間的增加，這是VID 患者過度依賴視覺調節平衡的基礎，也解釋了VID 患者在復雜視覺刺激時會出現頭暈的癥狀。另一項研究通過靜態功能核磁對PPPD患者全腦和興趣區域分析，發現PPPD 患者除了存在多模前庭區域功能連通性下降，視覺情感功能連通性增高外，還發現頭暈嚴重程度與邊緣上回和小腦的連通性呈正相關［18］。邊緣上回作為軀體感覺皮質的一部分，可以處理人體姿勢和手勢信息。因此，PPPD 患者頭暈嚴重程度不僅依賴視覺信息，同時還有本體覺的參與。Li 等［19］考慮到PPPD 腦內功能改變可能受到其他外周前庭疾病的影響，選擇對所有受試者進行前庭功能檢查，以保證納入的PPPD 患者既往不存或伴有在外周前庭疾病。通過與對照組相比，PPPD 患者右側楔前葉和楔葉的自發性活動和連通性降低，與中央前回之間的功能連通性下降。楔葉作為整合視覺和前庭覺的功能區［20］，該區域的受損導致視覺和前庭信息整合異常，導致PPPD 患者出現持續頭暈和不穩，而楔葉與中央前回之間的功能減弱，解釋了PPPD患者在直立姿勢，主動或被動運動時癥狀加重的原因。隨后，Li 在先前的研究基礎上，基于種子點和獨立成分析發現，除了楔前葉的功能連通性改變外，還存在右側楔前葉網絡內功能連通性下降，右側楔葉與運動前皮質連通性下降和雙側胼胝體的連通性增加等改變［21］。楔葉的改變再次提示PPPD 患者存在姿勢運動整合異常的問題，同時增加的胼胝體功能連通性可能補償了楔葉的功能異常。

以上功能連通性改變主要集中在多模前庭區、視覺皮質、海馬、額葉皮質、楔前葉和小腦等。同時可以發現PPPD 患者前庭皮質與其他腦區的連通性下降，而與視覺皮質之間的連通性增加。這說明PPPD 患者更加依賴視覺信息而非前庭。而海馬和楔葉與多模前庭區間的連通性改變，表明PPPD患者存在空間感知的缺陷和多感覺前庭信息整合異常［22］。此外，Lee［18］為了更加清楚地解釋心理因素在PPPD 患者影像學中的影響，發現當控制情緒因素后，枕葉、額葉與頂葉之間的功能連通性增加反而沒有統計學差異。同時發現焦慮的嚴重程度與視覺皮質和額葉皮質之間的連通性呈正相關，這些改變說明焦慮與神經質人格使得PPPD患者更加依賴視覺。

2.2 任務態功能磁共振成像（ts-fMRI） 任務功能核磁通過聲音和視覺等刺激觀察PPPD 患者大腦的活動，有助于了解PPPD患者大腦的神經活動與任務相關的認知行為之間的聯系。在聲音誘發的前庭刺激和視覺運動刺激過程中，PPPD 及慢性主觀性頭暈在多模前庭皮質區域的活動減少。在聲音誘發前庭刺激的研究顯示，CSD 患者與對照組相比，其島葉、額葉、扣帶回、海馬等大腦功能減退，同時島葉與顳上回、枕中回、海馬、顳上回等腦區連通性下降［23］。隨后的兩項關于視覺刺激的功能性核磁顯示，相較于水平運動，垂直運動增加了PPPD 患者頭暈嚴重程度，同時發現視覺皮質活動性增強［24］。視覺皮質活動在垂直運動期間增加，解釋了PPPD患者在直立姿勢下頭暈癥狀加重的原因，說明PPPD患者高度依賴視覺。由于PPPD 患者具有焦慮、抑郁、神經質等明顯的人格特征，為此研究人員進一步研究了神經質和內向性人格對于PPPD 患者大腦活動和連通性的影響，發現在垂直運動和水平運動過程中，伴有較高水平的神經質PPPD 患者在視覺刺激時額下回的活動性增強，以及左側額下回與雙側視覺腦區連通性增強［25］。這兩項視覺刺激功能核磁更加清楚地表明，神經質人格增強了PPPD患者關于視覺信息的腦內活動與連通性，這可能是PPPD患者通過增強視覺信息來促進前庭代償的方式。

由此可以發現無論是在任務態功能核磁還是靜息態功能核磁中，PPPD 患者腦功能異常都是以前庭-視覺-前額葉網絡內活動和功能連接異常為主，這也解釋了PPPD患者的持續性前庭癥狀，以及過度依賴視覺而非前庭覺的生理機制。

3 單光子發射計算機斷層成像研究

單光子發射計算機斷層成像（Single photon emission computed tomography， SPECT）被廣泛地應用于評估精神和神經系統疾病，可以用來評估患者腦內代謝差異。腦代謝與腦血流能夠反映疾病的病理和生理變化，因此采用SPET 技術分析PPPD 患者腦血流變化有助于了解PPPD 的潛在病理機制［26，27］。目前有報道使用SPET技術分析PPPD患者與健康對照者的腦血流變化［28］，對比發現，PPPD 患者左側后島葉、雙側顳上回、右側額下回、中央前回等腦區血流明顯降低，而雙側小腦灌注升高。腦血流改變區域與先前PPPD 功能神經影像學研究一致［18，23］。這些區域的腦血流變化再次證實，PPPD 患者存在多感覺前庭、認知以及姿勢控制障礙［28］。

綜上，利用神經影像學技術和單光子發射計算機斷層成像技術有助于了解PPPD 疾病的神經生物學機制，上述研究表明PPPD患者的多感覺前庭處理和空間認知相關區域之間的大腦結構、功能和連通性下降，而與視覺處理區域的功能和連通性增強。同時，這些結構異常也會發生在其他前庭疾病中，提示這些區域的改變可能是前庭適應不良及代償機制。由于PPPD患者常伴有焦慮抑郁等情緒問題，這些因素也會調節大腦結構和連接模式。因此，在解釋PPPD 患者腦結構和功能改變需要考慮其他因素的影響，如情緒共病、觸發因素等。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉寅負責查閱文獻并撰寫論文；吳彤負責文獻收集及修改；項顆負責文章寫作思路；孫莉負責設計、指導及定稿。