精氨酸加壓素在睡眠-覺醒及焦慮、抑郁情緒調控中的作用

唐銘陽， 陳長瑞， 朱亞楠， 蔡李佳， 張亞男綜述， 王 贊審校

精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP），又稱為抗利尿激素、血管升壓素，是一種由9 個氨基酸組成的高度保守的神經肽［1］。目前研究已證實AVP 有著多種生理功能，在滲透平衡、血壓調節、鈉穩態、腎功能［1］、應激、脂質代謝、維持葡萄糖穩態和調節社會行為［2］方面發揮著重要作用。但關于AVP 在睡眠-覺醒調控和焦慮、抑郁發病機制中的作用目前尚未得到廣泛關注。本文在此通過等方面對AVP 在睡眠-覺醒及焦慮、抑郁情緒調控中作用的研究進展進行綜述。

1 精氨酸加壓素概述

1.1 AVP 的合成及調節 AVP 在人體中同時發揮神經激素和神經遞質作用。發揮神經激素作用的AVP 主要由下丘腦視上核及室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）的大細胞神經元合成，通過下丘腦-垂體束轉運至垂體后葉并儲存，在必要時通過垂體后葉釋放入血，發揮相應作用［1］。AVP 也釋放于腦脊液中，研究表明，血漿AVP 含量與腦脊液中AVP 呈正相關［3］。而發揮神經遞質作用的AVP則主要通過視上核及PVN的小細胞神經元向正中隆起發出的纖維投射來促進垂體前葉激素的釋放［4］。研究表明，視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）、下丘腦室周區、外側區和后區、終紋床核、隔區、松果體、杏仁核、視網膜、藍斑、脊髓灰質等部位也有少量AVP神經元表達［2，3，5］。

AVP 的釋放受多種機制調節，血漿滲透壓的變化是最顯著的調控因素；血壓的變化也影響AVP 的釋放，但正常情況下血壓下降超過10%才可能刺激AVP 的釋放；低氧血癥和低血糖等應激事件同樣會增加AVP 的釋放［6］。AVP 同樣參與疼痛、體溫調節；也在認知和社交行為等高級功能中發揮作用［3］。

1.2 AVP 的受體亞型及分布 AVP 的受體分為V1a（V1）、V2、V1b（V3）3類，均屬于G 蛋白偶聯受體家族。其中V1a 廣泛分布于心臟、腎臟、肝臟、血小板，主要分布于血管平滑肌。而V1a 同樣廣泛分布于中樞神經系統中的嗅球、外側隔核、伏隔核、海馬齒狀回、中央杏仁核、終紋床核、SCN、中腦上丘、中腦導水管周圍灰質和脈絡叢等部位［7］；V2 則主要分布于腎臟集合管系統，通過調節集合管對水的通透性來調節尿量；V1b 主要分布于腦垂體前葉的促腎上腺皮質激素細胞，也分布于海馬、杏仁核、嗅球、大腦皮質、SCN、小腦等位置，主要調控促腎上腺皮質激素和β-內啡肽的釋放［3，4］。AVP 受體在外周與中樞神經系統的廣泛分布為AVP 復雜的生理作用提供了結構基礎。

1.3 AVP 的測量手段 血漿中AVP的含量通常在1～5 pg/ml之間，并且血漿中的AVP 濃度存在晝夜節律變化，其在夜間的濃度大約是日間水平2 倍；AVP通過肝臟和腎臟代謝，其失活非常迅速，半衰期在5～20 min 之間［6］。AVP 的生理濃度過低，降解較快，并且其測量還會受到其他蛋白質的干擾，因此對AVP 含量的測量也存在一定的技術困難；目前臨床上依然采用傳統的放射線免疫法來測量血漿中以及尿液中的AVP 含量［8］。而和肽素（copeptin）是AVP前體蛋白末端的C 末端肽，在AVP 合成過程中與AVP 等摩爾分泌，因此可視為AVP 水平的敏感標志物，并且和肽素在血液中更為穩定，測量更加簡便，臨床上目前已考慮將和肽素水平來作為AVP 含量的替代物［9］，目前已應用于尿崩癥的病因鑒別中［10］。目前也有研究者嘗試通過液相色譜-串聯質譜法來測量AVP 的含量［11］，但目前暫未進行大規模的臨床應用，而最新的關于顱內AVP 受體熒光探針的探索則有助于進一步明確AVP 在中樞系統中的動態變化以及探究其復雜的功能［12］。

2 AVP在睡眠-覺醒調控中的作用及相應機制

睡眠-覺醒周期的正常運轉是人進行正常生命活動的基礎，其調控機制十分復雜。目前研究表明，AVP 也參與了睡眠-覺醒調控過程，AVP 可能通過去甲腎上腺素能系統和下丘腦泌素能系統參與了REM 睡眠和覺醒的調節，并通過SCN 參與了晝夜節律的調控。

2.1 AVP 參與調節睡眠和維持覺醒 AVP 本身在社會活動、應激等功能中發揮重要作用，而這些功能均依托于睡眠-覺醒狀態與外在環境的協調一致。研究表明，靜脈注射AVP 可以劑量依賴性地造成REM 睡眠的減少，但當輸注量超過生理劑量上限后REM 睡眠的減少程度不再增加［13］，提示AVP在生理狀態下參與對睡眠的調控，而在慢性失眠患者中也出現了血清中和肽素水平的升高，并且與其入睡困難相關［14］，但也有研究給出了相反的結果，通過鼻腔給予AVP 改善了老年人的睡眠，增加了慢波睡眠的時間［15］。而AVP 基因敲除的布拉特爾伯勒大鼠也表現出了REM 睡眠的減少，但這種減少可以在靜脈補充AVP 或靜脈注射生理需要量的水后被糾正［16］，這提示了可能并非AVP 的缺乏本身，而是AVP缺乏引起夜間頻繁飲水導致的睡眠中斷造成了REM 睡眠減少。總之，AVP 在睡眠調控方面的具體作用可能存在劑量依賴性變化，還需要更多的臨床和動物研究來進一步明確。

研究表明向小鼠腦室內注射AVP 或AVP 受體激動劑可以顯著增加其覺醒時間，而注射AVP 抗體或AVP 受體拮抗劑則使覺醒維持時間減少，這提示了AVP 參與維持覺醒［17］。Islam 等人［18］通過研究證實利用光遺傳或化學遺傳手段激活PVN 的AVP 神經元可以顯著增加小鼠的覺醒，而AVP 基因的敲除顯著減弱了光遺傳刺激的覺醒效應，進一步證實了AVP在覺醒維持中的作用，同時該研究顯示，AVP可能是通過激活下游的下丘腦泌素神經元來發揮促覺醒作用，對下丘腦泌素神經元的阻斷降低了AVP 神經元的促覺醒效應，但具體機制仍需要進一步研究。AVP 也可能通過去甲腎上腺素能系統維持覺醒。AVP 本身調控促腎上腺皮質激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）的釋放，從而間接促進腎上腺皮質激素的釋放。AVP還可以和促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）協同作用，顯著增加下丘腦-垂體-腎上腺（the hypothalamicpituitary-adrenal axis ，HPA）軸的激活［7］。而去甲腎上腺素能系統在維持覺醒中的顯著作用已被證實［19］。

2.2 AVP 在維持晝夜節律穩態中發揮作用 哺乳動物的晝夜節律由SCN 進行調控，AVP 是SCN 中最早發現的神經遞質之一，AVP 在維持晝夜節律穩態中發揮重要作用，這主要通過SCN 上的V1a 受體來實現［20］。研究表明，AVP 神經元功能性缺失的小鼠晝夜節律出現了周期的延長和顯著的不穩定性，而AVP 神經元的過表達則引起了晝夜節律周期的縮短，這提示AVP 神經元可能參與了SCN 對晝夜節律周期長度的調控［21］。而對SCN 上V1a受體的特異性敲除則證實AVP 參與調節受到時差干擾后的內部晝夜節律與外界時間線的再同步速度，提示AVP 在抗外部環境對晝夜節律的干擾中發揮重要作用［22］。研究表明，光對視網膜神經節細胞的刺激可以使SCN 中AVP 的釋放增加，而AVP 含量的升高可以誘導SCN 中時鐘基因per1 和per2的表達增加，從而使機體晝夜節律與外界晝夜節律相一致；并且AVP 可能參與了SCN 神經元的鈣穩態調節，從而促進了SCN 神經元的細胞間耦合，幫助其正常發揮晝夜節律起搏器的功能［20］。AVP及其相應受體可能成為晝夜節律紊亂的下一個治療靶點，但AVP 在晝夜節律調節中的作用仍需進一步探索。

3 AVP在焦慮、抑郁情緒調控中的作用

AVP 已被證實在應激、認知、社交、親密關系等行為調控中發揮重要作用，AVP 也參與HPA 軸的功能調控，并且杏仁核、伏隔核、終紋床核等情緒相關核團均存在AVP 神經元［2，3］，以上均為AVP 參與焦慮、抑郁情緒調控提供了功能和結構基礎。

3.1 AVP 與抑郁 Meynen 等人［23］利用原位雜交技術檢測了抑郁癥患者死后腦組織中AVP mRNA的含量，結果顯示抑郁癥患者視上核中AVP mRNA的表達較健康對照組明顯增多。而另一項研究表明，產后抑郁患者血漿中的AVP 水平顯著增高，并且AVP 水平與產后抑郁嚴重程度呈正相關［23］。對重度抑郁癥患者的研究也發現重癥抑郁患者血漿內AVP 水平顯著升高，并且血漿AVP 水平與其心理韌性呈負相關，即重度抑郁患者血漿AVP 水平越高，其應對外界壓力和面對困難的能力越差［24］。以上研究均表明AVP 在抑郁情緒調控中發揮著重要作用。長期處于高應激狀態導致的HPA 軸的過度激活已被證實是抑郁癥發病的關鍵機制［25］。而研究表明在面對慢性心理社會應激時，AVP系統顯著激活，并替代CRH成為激活HPA軸的主要因素，同時AVP能夠補償慢性應激所導致的CRH 受體鈍化，充分維持HPA軸的激活［26］，從而促進抑郁情緒的產生。

3.2 AVP 與焦慮 AVP 也在焦慮調控中發揮作用，但動物模型顯示AVP 在不同腦區發揮著不同的調控焦慮作用，并且這種調控作用受性別影響。雄性小鼠在敲低外側隔核中的AVP V1a受體后出現了焦慮行為的減少，但雌性小鼠并未出現這一表現［2］。損毀PVN中所有表達AVP的神經元后雄性小鼠的焦慮行為增加，但雌性小鼠的社會調查行為增加［27］。但也有研究表明在高度焦慮狀態的雄性大鼠中，PVN 中AVP 的表達增加［2］。這提示了PVN 中AVP神經元在焦慮調控方面可能存在著更為復雜的機制，可能有部分共表達AVP 和其他神經遞質的神經元參與其中。早期生活壓力可以使雄性大鼠PVN和視上核中AVP 能大細胞神經元向中央杏仁核GABA 能神經元的纖維投射增多，并且通過外界壓力激活這些大細胞神經元或向中央杏仁核注射低劑量AVP 均可以引起大鼠的焦慮樣行為［28，29］，并且V1a 受體拮抗劑可以逆轉焦慮樣行為的增加。這表明AVP 參與了中央杏仁核環路對外界壓力誘發焦慮的調控。雖然上述研究證實了AVP 在焦慮調控中發揮著重要作用，但AVP 調控焦慮的作用機制尚未完全明確，尚需要進一步探索。

4 小 結

現有研究結果顯示，AVP 可能通過下丘腦泌素能系統和去甲腎上腺素能系統來參與覺醒維持和睡眠調控［7，18］；AVP可能通過促進SCN神經元的細胞間耦合來維持晝夜節律穩態［20，22］；AVP 還可能通過調控HPA 軸的功能和激活外側隔核、中央杏仁核等核團來發揮焦慮、抑郁情緒調控作用［2，26，29］。但關于AVP 在睡眠-覺醒與焦慮、抑郁情緒調控中的作用機制仍未完全闡明，并且相關研究目前主要集中于動物模型，而不能明確AVP 是否在人群中仍發揮相同效應，尚缺乏相關臨床試驗研究，有研究試圖將AVP受體拮抗劑作為晝夜節律紊亂［20］和焦慮、抑郁情緒的新的治療靶點［26］，但仍需更多的動物和臨床試驗研究來進一步驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：唐銘陽負責起草論文及修改；陳長瑞、朱亞楠負責文獻收集、確定論文框架；蔡李佳、張亞男指導撰寫文章、協助修改；王贊負責指導撰寫并最后定稿。