合并骨折的白血病患者外科治療的臨床分析

唐一侖，徐燕，王劍利，何愛麗，張王剛，宋金輝，王坤正，楊佩

(1.西安交通大學第二附屬醫院骨關節外科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第二附屬醫院血液科，陜西 西安 710061)

轉移性腫瘤通常為腫瘤病程的終末期，同樣白血病髓外浸潤(包括骨浸潤)預后也差；隨著腫瘤內科治療的發展，大大延長了急性白血病的生存期[1]，同樣骨髓外浸潤患者的生存期也得以延長；另外隨著人口老齡化，腫瘤治療會引起骨量的丟失、外傷等因素，急性白血病患者出現骨折的概率大大增加，骨折手術適應證也明顯增加。由于骨折患者合并急性白血病，生存期短，手術風險高，臨床多采取消極的非手術治療，這將影響白血病的預后，增加化療期間墜積性肺炎、下肢深靜脈血栓形成、泌尿系感染、褥瘡等并發癥發生，明顯降低生存率及生活質量，限制了白血病的治療，給患者帶來生理及心理的雙重負擔[2]。外科手術能否解決這些問題，手術的時機，手術方式的選擇，手術對白血病本病有無影響，化療是否需要延期，對本病復發等預后有無影響，這些是制訂治療策略時必須面對的問題。迄今為止，白血病合并骨折的臨床特點及治療的相關研究仍屈指可數，鑒于白血病外科手術的研究有限，本研究回顧性分析本中心白血病合并骨折患者的臨床資料，分析其診治特點及化療前后手術時機的選擇、并發癥及治療效果，以探討外科手術治療白血病合并骨折的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)患者預期生存期≥3個月；(2)全身狀況穩定，能夠耐受手術者；(3)患者疼痛嚴重，內科治療無效，有手術治療的迫切要求；(4)病例資料齊全。排除標準：(1)隨訪時間<3個月；(2)心功能差(EF值<60%)；(3)存在手術禁忌；(4)術后失訪或病歷資料不全。

1.2 一般資料 本研究回顧性分析2012年1月至2021年12月就診于西安交通大學第二附屬醫院白血病合并骨折患者行外科手術治療的相關資料，研究分析手術治療后的疼痛、生活質量及功能改善程度，手術治療時機和手術方式的選擇，以及術后并發癥以及白血病復發率、遠期生存情況。

本研究共21例，其中男性13例，女性8例；年齡15～77歲，平均年齡(55±15)歲。均經骨髓MICM分型確診為白血病，其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)9例，急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)9例，慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)2例；骨折部位：腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，股骨頸骨折4例，股骨干骨折1例，股骨轉子間骨折2例，股骨遠端骨折1例，脛骨干骨折1例，脛骨近端骨折1例，肱骨骨折1例，股骨合并髕骨骨折1例，其中15例是外傷、車禍、高處墜落等原因導致，6例無明顯外傷史。4例(19.0%)發生白血病細胞浸潤骨組織(病理性骨折)，其中3例腰椎骨折，1例胸腰椎多發骨折，本病系ALL 3例、AML 1例。2例為異基因造血干細胞移植術后患者，本病持續緩解。術前常規胸腹部CT、骨折部位X線、CT、MRI，其中2例有其他部位骨折或浸潤，骨折類型在椎體為壓縮骨折，在長干骨多為斜形或橫形骨折。

1.3 手術時機 在患者全身情況允許的情況下盡可能早地接受手術治療；有明確外傷史的，手術時間從外傷時間距離手術日期計算；無明確外傷史的，手術時間從疼痛開始時間距離手術日期計算。

3例患者因骨折為首發表現，先行手術治療，術后病理結果示急性白血病，轉至血液科化療；1例患者白血病緩解后復發，因骨折為復發時首發表現，術后病理證實急性白血病浸潤(髓外復發)，轉血液科繼續化療；1例患者白血病部分緩解，但血小板>50×109/L，余患者均為疾病完全緩解時行外科手術治療。

1.4 手術方式 所有患者均順利完成手術，股骨頸骨折4例，其中3例行人工股骨頭置換，1例行全髖關節置換術；股骨轉子間骨折2例，1例行全髖關節置換術，1例行股骨髓內釘術；股骨干骨折、股骨遠端骨折各1例，均行髓內釘固定術。脛骨干骨折和脛骨近端骨折各1例，均行脛骨骨折切開復位鋼板內固定術；肱骨近端骨折1例，行鋼板內固定術。腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，其中7例行椎體成形術，1例行腰椎內固定術，1例行釘棒內固定聯合骨水泥填充；髕骨、股骨骨折1例，行股骨鋼板、髕骨張力帶內固定術。

1.5 術后處理 手術后對骨組織均進行病理檢查，明確是否有白血病浸潤。術后常規抗感染、抗凝、營養對癥支持治療，術后2周左右傷口拆線，術后2～4周如無禁忌則轉血液科繼續按白血病抗腫瘤治療。所有患者術后1 d即在床上開始踝泵鍛煉，關節置換患者術后3～5 d下床活動，下肢骨折內固定術后根據骨折類型2～4周扶拐下床活動，術后采用止痛藥、雙磷酸鹽類藥物、靶向藥物等綜合治療。

1.6 圍術期管理 手術目的是減輕疼痛，恢復肢體功能，改善生活質量。(1)術前評估。急性白血病患者常伴有代謝紊亂、營養不良、凝血指標紊亂等手術危險因素，患者術前均行全面檢查與評估，初步判斷預期中位生存期及能否耐受手術，了解有無其他部位髓外浸潤。術前個體化制訂應對方案，改善身體狀況，盡量減少手術并發癥。根據骨折類型、全身狀況決定手術方式。(2)療效評定。患者術前及術后1個月分別疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)及美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀況評分(ZPS 5分法，0級：活動能力完全正常；1級：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理；5級：死亡)；骨與軟組織腫瘤協會(musculoskeletal tumor society，MSTS)功能評分評價患者術后肢體功能情況。

表1 21例患者一般資料

2 結 果

2.1 術后癥狀 所有患者局部疼痛術后立即緩解。3例下肢深靜脈血栓，經抗凝治療后治愈。2例有傷口感染癥狀，經積極換藥、抗感染等治療后愈合。無圍手術期死亡病例。術后隨訪時間3～43個月，平均(18±13)個月，隨訪期間內白血病復發11例，其中術后1年內復發8例，2年內復發3例。隨訪期間內共9例死亡，中位生存時間為6個月(3～29個月)，其中半年內死亡5例，1年內死亡1例，2年內死亡2例，3年內死亡1例(死亡原因7例因本病復發，1例因重癥感染，1例原因不明)。21例生存期內功能明顯改善，無一例因骨折而長期臥床，無一例患者發生二次骨折。

2.2 疼痛及功能評估 所有患者局部疼痛明顯緩解，功能恢復良好，日常生活能夠自理，對手術滿意度高，后期能繼續接受內科白血病化療。本研究21例患者術后VAS評分為(3.57±1.08)分，低于術前的(8.14±1.15)分，差異有統計學意義(t=0.495，P=0.022)，這說明術后疼痛較術前得到明顯改善。一般狀況ECOG評分術后(1.43±0.60)分較術前(3.38±0.59)分明顯改善，差異有統計學意義(t=0.649，P=0.001)。肢體功能評分MSTS評分：術后優良率為76.2%(16/21)，術后(22.32±3.25)分較術前(11.24±2.82)分明顯改善，差異有統計學意義(t=-1.611，P=0.015)，說明手術明顯改善肢體功能狀況。

2.3 并發癥 本研究關節置換5例，術后1例松動，無關節脫位，無假體周圍骨折，關節功能良好，總體效果滿意。本研究病例無一例發生骨水泥滲漏、無骨折不愈合等并發癥。

2.4 典型病例 (1)74歲男性患者，急性髓系白血病(M4，預后中等)，本病持續完全緩解，急性白血病病史6個月余，因外傷后骨痛入院，X線片示右側股骨頸骨折，行人工股骨頭置換術，術后疼痛明顯減輕，3周后繼續按計劃完成鞏固化療，術后至今存活。手術前后影像學資料見圖1～2。

圖1 術前X線片示右側股骨頸骨折

圖2 術后X線片示右側人工股骨頭置換術后改變

(2)55歲男性患者，急性淋巴細胞白血病(T細胞，預后不良)，因腰痛1個月入院，X線片示T11骨折，行椎體成形術，術后病理示急性白血病浸潤，轉血液科繼續治療，1 個療程化療后完全緩解，但4個月后白血病復發，2個月后因白血病死亡，生存期為6個月。手術前后影像學資料見圖3～5。

圖3 術前胸椎正側位X線片示胸椎增生、退變，多個椎體雙凹征，輕度楔形變

圖4 胸椎MRI T1、T2相示T11椎體不規則高信號影，呈局灶性溶骨性破壞

圖5 術后胸椎正側位X線片示T11椎體內骨水泥分布均勻

3 討 論

卡氏評分(Karnofsky，KPS)由ECOG組Karnofsky提出，用于評估腫瘤患者能否耐受化療[3]。一般KPS評分≥70，ECOG評分≤2級，才考慮化療。隨著白血病生存率的提高，骨折(包括病理性骨折)發生率也增加，活動障礙、頑固性骨痛等癥狀難以得到改善，嚴重部位骨折的患者需長期臥床，生活無法自理，經常需要照顧和幫助，KPS評分多低于60分；ECOG評分多≥2級，病情不適宜或難以耐受化療，常常對患者生活及心理產生較大影響，直接導致生存期降低。

臨床統計證實，目前病理性骨折患者臨床上仍以手術治療為首選，盡可能恢復與保存患肢功能[4]。Durr等[5]對22例多發性骨髓瘤患者在化療基礎上進行外科干預，發現手術可明顯減輕疼痛，間接有利于長期生存。同樣Kim等[6]回顧性分析血液系統惡性腫瘤致脊柱受累常見的是多發性骨髓瘤(49.7%)、慢性髓系白血病(15.2%)、急性髓系白血病(11.2%)和淋巴瘤(7.56%)，他們認為針對伴有進行性神經損傷的病理性骨折，及時手術干預是有益的。周海振團隊[7]分析了54例四肢長骨轉移瘤患者的臨床資料，結果發現恰當的外科治療能夠有效地緩解疼痛，提高生活質量。Choi等[8]研究922例脊柱腫瘤患者發現手術患者的生活質量、VAS評分、體能狀態在術后2年內有顯著的改善。而胡越皓等[9]對接受手術的45例脊柱轉移性腫瘤患者進行回顧性分析，發現術后VAS評分及神經損傷Frankel分級均有顯著改善，1年生存率超過了50%，2年生存率超過40%，說明外科手術具有改善癥狀及間接延長生存期的雙重作用。

白血病系血液惡性腫瘤，起病急、進展快、易復發、生存期短，手術無法治愈腫瘤，所以在合并骨折的白血病患者有限的生存期間內，積極治療骨折和預防再發骨折，以便盡早恢復活動、減少護理壓力、減輕痛苦是主要目的。在本研究中，病理性骨折發生率為19.0%。與非病理性骨折不同的是，病理性骨折患者骨折愈合時間長，且近50%患者根本不能愈合[10]；同時還需兼顧考慮惡性腫瘤及并發癥的治療、骨痛的控制、術后二次轉移的可能等[11]。白血病骨轉移和實體惡性腫瘤骨轉移臨床表現中有很大區別，白血病由于造血細胞來源，通常病變廣泛累及[12]，骨破壞的范圍較影像學顯示的要大，病灶存在不能完全切除的可能，術后骨折不愈合的風險也較高。張沈榮等[13]通過研究MRI在急性白血病骨浸潤中的應用價值時，發現白血病骨浸潤主要累及脊柱，也可見于四肢長骨、大關節、骨盆等，典型表現為溶骨性破壞，病灶常為多個圓形、卵圓形，相互融合呈溶骨性破壞為主。白血病所致髓外浸潤主要方法應該是化療為主，但往往病變彌漫、范圍大，通過外科手術無法切除干凈，局部疼痛劇烈、患者功能喪失的患者可采用外科手術方法改善癥狀。手術治療白血病患者合并骨折的原則：首先是手術后恢復期應短于患者的預計生存時間；其次是提供的固定必須足夠穩定以及在患者生存期內持續的穩定；且手術不能給患者帶來過高的病死率，確信患者能耐受手術，同時要考慮手術可以給患者帶來生存期的延長[14-15]。

手術治療方式的選擇：劉艷成等[16]認為應結合腫瘤類型及骨折部位等因素選擇合適的病理性骨折治療方案，假體置換對于重建臨近關節病變是較好的方法。確診急性白血病而發生骨折的，局部不能排除腫瘤浸潤的可能，術前要對骨折的骨骼全長進行平片檢查，完善病理活檢，以了解有無其他病灶，病理性骨折發生后必然大大降低患者的生存質量，因此目前多主張手術治療，但手術必須個體化，并要考慮到骨折部位、受累范圍、受累骨的質量及周圍軟組織的受累情況等因素。不同部位的病理性骨折，處理方法不一樣。

四肢骨折：可參照實體腫瘤骨轉移的手術方式，臨床上通常采取腫瘤假體置換術、髓內釘閉合復位內固定術、切開復位骨水泥填充加鋼板固定術的方法進行治療[17]。對于白血病完全緩解、病情穩定等預期生存期較長的患者，若身體耐受，可采用關節置換，若局部存在骨浸潤，行腫瘤瘤段完整切除，再裝配合適的假體，在根治轉移灶的同時迅速重建并恢復肢體的功能；對于全身狀態差，耐受能力一般，或者本病復發可能性高、預期生存期不長的患者，可采取微創手術進行姑息治療，不切除腫瘤瘤段，而是有限切開、囊內刮除骨水泥填充或單純閉合復位，再插入交鎖髓內針髓內固定，以盡快恢復肢體功能，提供堅強固定[18]。骨水泥作為填充劑可以提供即刻穩定性，并且凝固時的放熱現象可以進一步殺死殘存腫瘤細胞，具有一定的物理滅活作用[19]。鋼板固定適用部位廣泛，在非負重骨及一些特殊部位不適用髓內針固定時尤為合適，如本研究中的肱骨骨折、股骨遠端及脛骨近端骨折。本文中共5例預期白血病生存期長、追求最佳生活質量的患者選擇關節置換術，雖然圍術期出血量較多，但加強輸注、監測仍是安全有效的，無嚴重并發癥發生。術后根據病變情況、骨折類型及手術方式、骨折愈合情況循序漸進地進行康復鍛煉，定期復查。

脊柱骨折：目前經皮椎體成形術廣泛應用于壓縮性骨折患者[20-21]，其臨床療效較常規開放手術好，能有效減輕患者疼痛，降低術后并發癥發生[22]。經皮椎體成形術多應用于一般全身情況較差不能耐受開放手術或多發病灶患者，術后可立即緩解疼痛、增加椎體強度、改善生活質量。Chanan-Khan和Giralt[23]對頑固性腰背痛的21例多發性骨髓瘤和35例脊柱轉移瘤患者進行了97個椎體成形，結果表明84%的患者疼痛顯著緩解或消失，止痛效果超過1年。本研究中4例白血病所導致的病理性骨折，部位均為脊柱，均順利行椎體成形術，術后癥狀迅速改善，手術風險低，出血量少，全身情況欠佳或者白血病多發骨浸潤時可首選，可見因病制宜的選擇一種合理、可靠、操作方便又能早期恢復功能的手術方式是治療成功的關鍵。椎體成形治療椎體壓縮骨折需注意使骨水泥與髓腔充分接觸，其固化過程中的發熱作用可以殺滅腫瘤細胞[24-25]及病灶中的神經末梢，并且可填充髓腔，增加骨折端的穩定性。

本文中白血病骨折患者經術后隨訪，肢體功能滿意，3年生存率達57.14%(12/21)，其中圍術期管理也起到直接和關鍵的作用。(1)臨床中由于多數白血病患者，尤其是經過長時間化療或異基因造血干細胞移植術后，體質較弱，情況復雜，多合并內科疾病，手術風險高，貿然手術很可能發生嚴重甚至致命的并發癥，故術前需全面評估重要臟器功能(心肺等)。(2)圍手術期的并發癥可能導致術后放、化療時間延遲，因而對患者的生存時間產生明顯不利的影響。白血病未緩解的患者往往血小板低下，凝血功能異常，出血風險高，故術前應充分輸注、備血，保證血紅蛋白在80 g/L以上，出血量多的手術血小板計數>80×109/L，術中要注意止血，術后嚴密監測血常規。(3)由于浸潤部位局部水腫、病變范圍廣泛，血運破壞嚴重，局部抗感染能力較普通骨折差，術后感染是嚴重并發癥，手術操作應嚴格遵循無菌原則，充分止血、術后引流減少切口并發癥發生以及抗生素的應用都至關重要。(4)對部分合適的病例采取積極的手術治療會得到較好的療效，但白血病病理性骨折的治療同樣應遵循腫瘤綜合治療的原則，偏重一種方法而忽視另一種方法的態度都是錯誤的，故圍手術期間應以整體的觀念進行治療，骨折術后應繼續化療及分子靶向治療[26]。

本研究為單中心、回顧性研究，因此具有一定局限性，后續應開展多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步證實外科手術的臨床療效及安全可行性，應進一步根據骨折類型、部位、白血病預后分層等對其進行深入探索研究。

隨著化療、手術技術及術后康復水平的提高，因白血病為絕癥放棄骨折治療的悲觀觀點已成為過去。作為骨科醫生應轉變傳統的觀點，手術治療雖然本身不會延長生存期，且有一定的風險，但從本研究經驗來看，手術可明顯緩解疼痛癥狀并最大程度恢復患者活動能力，提升生活質量，給內科白血病治療提供較好的條件和身體基礎，延長患者生存期，因此手術治療是一種積極且行之有效、安全的方法，有利于原發病的進一步腫瘤治療。