健脾補(bǔ)腎法對矮小癥兒童血清生長發(fā)育指標(biāo)水平的影響

劉玉霞，史 健，鄧寬國，楊志英，尹石華，孫 征

（山東省東營市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 東營 257055）

矮小癥是較為常見的一種兒童疾病，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。矮小身材患者不僅生長發(fā)育受到影響，精神心理發(fā)育和社會功能也會受到不利影響[1]。目前，矮小癥的發(fā)病機(jī)制還不是十分清楚，現(xiàn)有的研究顯示，矮小癥可能與多種因素有關(guān)，包括患兒的營養(yǎng)狀態(tài)、環(huán)境污染、遺傳背景、精神心理狀態(tài)以及內(nèi)分泌紊亂等[2]。目前矮小癥主要通過重組人生長激素（rhGH）進(jìn)行治療。近年來，中醫(yī)藥防治矮小癥取得了一定的進(jìn)展[3-5]，現(xiàn)將筆者研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇從東營市三區(qū)兩縣十所學(xué)校在校小學(xué)生中篩查出的100 例矮小癥患者為研究對象，隨機(jī)分為對照組50 例，男29 例，女21 例；年齡6～12歲，平均年齡（9.13±1.76）歲；觀察組50 例，男30 例，女20 例；年齡6～12 歲，平均年齡（9.18±1.73）歲；2 組患兒的性別分布、平均年齡、身高、體質(zhì)量等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)東營市勝利醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有患兒符合《矮身材兒童診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；2）年齡6～12 歲；3）受試患兒監(jiān)護(hù)人對本臨床研究內(nèi)容知情并自愿同意參加本研究，并簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并惡性腫瘤；2）合并消化系統(tǒng)疾病影響食物攝入和營養(yǎng)吸收；3）患有心、肝、腎等重要臟器疾病者；4）存在嚴(yán)重的心理、精神障礙；5）宮內(nèi)發(fā)育遲緩或染色體異常者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組單純皮下注射0.15 IU/（kg·d）重組人生長激素。觀察組在對照組治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾補(bǔ)腎方口服。健脾補(bǔ)腎方：太子參10 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，陳皮3 g，山藥10 g，山茱萸6 g，熟地黃10 g，菟絲子6 g，牡丹皮6 g，枸杞子6 g，澤瀉5 g，炙甘草6 g[7]。每日1 劑，100 mL 開水沖溶，分早晚2 次溫服，健脾補(bǔ)腎方顆粒由天江藥業(yè)加工生產(chǎn)。3 個(gè)月為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。治療2 個(gè)療程后再對其進(jìn)行有關(guān)項(xiàng)目的檢測。

2.2 觀察指標(biāo) 1）基本發(fā)育指標(biāo)：包括身高、體質(zhì)量及骨齡（BA）。分別于患兒治療前及治療后6 個(gè)月測量記錄。測量由同一個(gè)經(jīng)培訓(xùn)的研究人員及同一臺全自動(dòng)身高、體質(zhì)量測量儀測量，并記錄，并由另外一名研究人員復(fù)核；采用X 線檢查患兒的手位骨齡。2）血清 GH、IGF-1、IGFBP-3 和25（OH）D 檢測：分別于治療前和治療后采集患兒清晨空腹靜脈血2～3 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清GH、IGF-1、IGFBP-3、25（OH）D，試劑由羅氏體外診斷生物有限公司生產(chǎn)提供。3）臨床療效的評價(jià)：療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究一般原則》[7]。顯效：身高增長速度每年＞8 cm。有效：身高增長速度每年6～8 cm。無效：身高增長速度每年＜6 cm。

2.3 不良反應(yīng)觀察 在患者治療過程中，由患兒監(jiān)護(hù)人詳細(xì)記錄患兒的不適癥狀和異常體征，包括但不限于：頭痛、皮膚紅腫、關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將本研究中的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的Excel 軟件中，使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組之間的比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以數(shù)量和百分率表示，2 組之間的比較采用χ2檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 2 組治療前后身高、體質(zhì)量、骨齡變化比較 治療后2組患兒身高、體質(zhì)量均較治療前有明顯增長（P＜0.05），骨齡均較治療前雖有增長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患兒治療后的平均身高和體質(zhì)量明顯高于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2 組治療前后身高、體質(zhì)量、骨齡的比較（± s，n =50）

表1 2 組治療前后身高、體質(zhì)量、骨齡的比較（± s，n =50）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3.2 2組治療前后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較 2 組患兒治療后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 較治療前均有增加，與對照組相比，觀察組患兒的血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D水平均較對照組顯著升高，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后患兒血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較（± s，n =50） μg/L

表2 治療前后患兒血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比較（± s，n =50） μg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3.3 2 組臨床療效比較 見表3。

表3 2 組患兒臨床療效比較（n =50）

3.3 2 組患者不良反應(yīng)比較 在治療過程中，對照組患兒中出現(xiàn)頭痛及皮膚過敏各1 例，觀察組患兒中局部關(guān)節(jié)疼痛及腹瀉各1 例，一周內(nèi)均自行消失。2 組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。2 組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 討論

關(guān)于矮小癥的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有的研究認(rèn)為可能與生長激素-胰島素樣生長因子軸有關(guān)，而遺傳背景、生理成熟遲緩以及潛在營養(yǎng)不良可能也在矮小癥的發(fā)病過程中具有一定的作用[8]。一般認(rèn)為，身高的主要決定因素是遺傳基因，遺傳基因的差異決定了每個(gè)個(gè)體生長激素-IGF-1 內(nèi)分泌軸的功能差異以及個(gè)體對這些激素的反應(yīng)的差異，這種個(gè)體之間的差異最終導(dǎo)致個(gè)體在發(fā)育過程中以及成年后的身高差異[9]。GH 是人體內(nèi)決定身高最重要的激素，同時(shí)還具有其他重要的生理作用。之前的研究結(jié)果證明，GH 在個(gè)體生長過程中具有多種重要的作用和效應(yīng)，具體包括：促進(jìn)多種細(xì)胞的分裂和增殖（如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肌細(xì)胞以及其他組織細(xì)胞），GH還可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成增加。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，GH 促進(jìn)生長的作用，主要是通過胰島素樣生長因子而實(shí)現(xiàn)。首先，GH作用于肝細(xì)胞，后者合成分泌IGF-1 增加，GH 還可以調(diào)節(jié)IGF 結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）水平，而IGF-1 與IGFBP-3 結(jié)合可增強(qiáng)GH 在機(jī)體生長中發(fā)揮促進(jìn)作用[10]。GH 與GH 受體結(jié)合后可加快外周組織合成分泌IGF-1，后者可加快骨基質(zhì)的合成并有效促進(jìn)多種來源的軟骨細(xì)胞分裂增殖和軟骨基質(zhì)的合成，增強(qiáng)成骨細(xì)胞堿性磷酸酯酶的活性。IGFBP-3 是一種多功能調(diào)節(jié)因子，主要功能是促進(jìn)生長，可與IGF-1 協(xié)同作用對骨的生長分化發(fā)揮調(diào)控作用，是兒童成長階段重要的生長因子。25（OH）D 是維生素D 在人體內(nèi)主要存在形式，能夠影響鈣磷代謝，促進(jìn)兒童的生長，是維持人體內(nèi)健康、細(xì)胞生長和發(fā)育必不可少的物質(zhì)，多項(xiàng)研究顯示，患兒血清25（OH）D 水平與生長發(fā)育指標(biāo)密切相關(guān)[11-12]。

中醫(yī)認(rèn)為，矮小癥與脾腎有著直接關(guān)系，腎為先天之本，主骨生髓，若患兒先天稟賦不足，腎精虧虛，骨髓無生化之源，則導(dǎo)致生長緩慢。脾為后天之本，氣血生化之源，此方以補(bǔ)腎健脾為主，健脾補(bǔ)腎法方中的太子參益氣健脾生津，潤而不燥，尤其適宜于兒童。炒白術(shù)、茯苓、山藥益氣健脾，陳皮小量使用有理氣健脾之功而無耗氣傷陰之弊，與太子參同用加強(qiáng)補(bǔ)脾益氣之功效；熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓；菟絲子、枸杞子、山茱萸補(bǔ)益肝腎，與熟地黃同用增強(qiáng)補(bǔ)腎益精作用；牡丹皮以清泄虛熱，補(bǔ)腎助陽；澤瀉以泄腎濁；炙甘草益氣和中。諸藥同用，補(bǔ)益肝腎，健脾助運(yùn)，補(bǔ)而不滯，促進(jìn)氣、血、津液的生成，內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外榮四肢百骸，從而促進(jìn)患兒的生長發(fā)育。飲食不節(jié)或疾病影響，損傷脾胃，脾失健運(yùn)，五臟六腑失養(yǎng)，則生長發(fā)育遲緩。故以此方的加減給予治療[13-14]。

本研究結(jié)果顯示：應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療的觀察組，身高、體質(zhì)量、IGF-1、IGFBP-3 等指標(biāo)均優(yōu)于西醫(yī)單獨(dú)治療的對照組，2 組數(shù)據(jù)比較，P＜0.05，首先，本研究結(jié)果顯示兩種方案均可有效促進(jìn)患兒的生長發(fā)育，同時(shí)具有較好的安全性，在半年的治療過程中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)的發(fā)生率也很低。其次，本研究提示我們，采用中西醫(yī)結(jié)合方案對生長的促進(jìn)作用可能有兩方面作用，一方面是作為輔助藥物，促進(jìn)重組人生長激素的作用，增加其療效；另一方面，本方劑可能對患兒的內(nèi)分泌系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用，特別是與生長發(fā)育有關(guān)的激素和因子。

然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，GH-IGFs 軸（包括IGFBP-3）的缺陷和基因改變可能與兒童生長發(fā)育障礙沒有相關(guān)性[15-17]。在該研究中，矮小癥組和正常對照組患兒的血清IGFBP-3 的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且IGFBP-3的水平與身高、性別和體質(zhì)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，只與患兒的年齡呈正相關(guān)。因此，相關(guān)研究還需要進(jìn)一步深入，探究矮小癥患兒體內(nèi)生長發(fā)育相關(guān)激素的表達(dá)及其影響因素，甚至可以在胎兒時(shí)期進(jìn)行檢測。

綜上所述，采用中藥方劑聯(lián)合重組人生長激素治療矮小癥安全有效，且療效比單獨(dú)使用重組人生長激素明顯促進(jìn)患兒身高增長和體質(zhì)量增加，提高患兒GH 的表達(dá)水平，并上調(diào)患者血清IGF、IGFBP-3 和25（OH）D 水平，以促進(jìn)兒童患者的生長發(fā)育，值得臨床推廣應(yīng)用。