首次促腎上腺皮質激素治療嬰兒癲癇痙攣綜合征療效的影響因素分析

黃茜 彭鏡 潘鄒 彭盼 何芳 張慈柳 陳晨 劉方云 尹飛 毛蕾蕾

（中南大學湘雅醫院小兒神經?？?，湖南長沙 410008）

嬰兒癲癇痙攣綜合征（infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是常發生于生后4～6個月的發育性癲癇性腦病[1-2]，表現為單下或成串痙攣發作、腦電圖呈高度失律及精神行為發育停滯或倒退。目前，促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）作為IESS的一線治療已經在國內外指南中均得到公認[3-4]，但是關于ACTH治療的療效及復發的預測指標研究較少。目前研究顯示IESS患兒中ACTH治療的短期療效與病因、治療前病程有關[5-6]，長期預后與病因及治療反應時間有關[7-8]，而國內已發表首選ACTH單藥治療IESS患兒的療效分析研究以小樣本、回顧性研究為主[9-14]，結果不一致且缺乏長期隨訪數據。2004年我國一項納入50例樣本的回顧性研究發現，病程與ACTH短期療效有關[9]。2022年一納入68例樣本研究發現，病程≤2個月、治療前腦電圖呈典型高度失律、治療前雙側放電患兒短期療效更好[14]。因此，本研究旨在明確首次ACTH治療IESS短期療效的影響因素，并分析其復發及遠期預后的影響因素，為臨床實踐提供指導和理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2008年4月—2018年1月中南大學湘雅醫院小兒神經專科收治的IESS患兒的臨床資料。納入標準：（1）符合2022年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy， ILAE） 的IESS診斷標準[2]，包括痙攣發作、腦電圖呈高度失律、伴或不伴發育倒退；（2）起病年齡小于2歲；（3）首次接受ACTH治療；（4）隨訪時間≥2年或者死亡。排除標準：（1）無法獲得患兒ACTH治療前的臨床資料；（2）患兒ACTH治療未滿14 d；（3）失訪。

本研究方案已經獲得中南大學倫理委員會批準[倫審（科）第202111213號]，并取得患兒監護人的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 藥物治療

既往研究結果[15]顯示ACTH 2～4 U/(kg·d)組的有效率優于1 U/(kg·d)組 及 1.1～1.9 U/(kg·d)組（P＜0.05），且不良反應無顯著增加，故為排除ACTH治療劑量對療效的影響，本研究中ACTH治療劑量統一選用2 U/(kg·d)。ACTH治療方案：ACTH（注射用促皮質素針，上海第一生化藥業有限公司，25 U/支）加入5%葡萄糖溶液100 mL，靜脈滴注至少6 h。治療14 d時，如癲癇控制，則停藥改為潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服續貫治療；如癲癇未控制，則增加劑量至3～4 U/(kg·d)，根據發作控制情況及不良反應決定ACTH繼續給藥時間，總療程≤28 d，隨后改為潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服續貫治療，1～2個月內逐漸減停。治療前完善血常規、尿常規、大便常規、血生化、心電圖、胸部X線片、腦電圖等檢查，并排除嚴重感染、結核病、心力衰竭等后開始用藥，治療期間定期監測血壓、血糖、血常規、肝腎功能、心肌酶、電解質等。ACTH治療后復發的患兒可根據病情選擇治療方案，由臨床醫生根據病情決定。

1.3 癲癇病因的分類和癲癇控制評判標準

以2017年ILAE癲癇病因分類[16]為依據，將病因分為結構、遺傳、感染、代謝、免疫及原因不明，本研究無患兒為免疫性及感染性因素。雙重病因時列為遺傳性病因，比如結節性硬化癥包括遺傳性、結構性病因，本研究歸為遺傳性病因。

癲癇控制：ACTH治療后2個月內連續28 d無癲癇發作且腦電圖無高度失律。未控制：治療后仍存在癲癇發作，或腦電圖有高度失律。復發是指連續28 d癲癇控制后在接下來隨訪12個月內再次出現癲癇發作。

1.4 長程視頻腦電圖監測

長程視頻腦電圖監測（≥4 h，至少包括1個睡眠周期）：由兩位獲得中國抗癲癇協會腦電圖醫師資格認證或者亞洲大洋洲腦電圖資格認證的醫師判斷，當出現分歧時，請另一位獲得腦電圖高級資質的醫生進行評判。

1.5 精神運動發育預后的評價

患兒隨訪期間，醫生通過詢問、觀察記錄目前患兒的整體發育、運動及認知情況，由兩名獨立的醫生對患兒發育狀況進行評價。根據美國嬰兒痙攣聯盟指南[17]評估發育里程碑，對患兒的整體發育、運動及認知狀況進行評價，分別記錄為正常、可疑、輕度或明確異常，其中3項均正常，則認定為正常發育；若其中1項為輕度異常，則為輕度發育遲滯；若2項或多項為輕度異?；蚱渲?項為明確異常，則為中度發育遲滯；若2項或多項為明確異常，則為重度發育遲滯。兩名醫生統一意見后再進行下一步分析。

1.6 評估及隨訪

患兒出院后通過門診或電話定期隨訪，隨訪至少2年或直至死亡，隨診頻率由小兒神經專科醫生決定，隨訪過程中需記錄發作頻率及治療方案調整。患兒的父母和監護人在隨訪過程中需記錄癲癇日記本，記錄痙攣發作及其他類型癲癇發作的頻率時間和患兒藥物調整情況。如果患兒家屬報告癲癇控制，需完善長程視頻腦電圖監測確認。

1.7 資料采集和分組

收集患兒的基本信息，包括性別、起病年齡、ACTH治療前病程及使用抗癲癇藥物數量、ACTH治療前發作情況、治療前發育情況、病因或誘因、出生史、家族史等，以及實驗室和神經影像學檢查、治療經過、療效等資料。電話隨訪或門診隨訪患兒治療后情況，記錄患兒首次使用ACTH治療后痙攣控制、發育情況等。

共納入200例IESS患兒，根據ACTH治療28 d時癲癇是否控制分為控制組（111例）、未控制（89例）；控制患兒根據控制后12個月內是否復發分為復發組（36例）、未復發組（75例）。所有患兒根據預后分為中重度發育遲滯或死亡組（176例）、正?；蜉p度發育遲滯組（24例）。

1.8 統計學分析

采用SPSS 25.0統計軟件對數據進行統計分析。非正態分布計量資料以中位數（范圍）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用多因素logistic回歸分析探討短期療效、復發及預后相關影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

200例IESS患兒中男126例（63.0%），女74例（37.0%），中位起病年齡為5月齡（范圍：2 d至20月齡）；遺傳性病因32例（16.0%），結構性病因61例（30.5%），代謝性病因4例（2.0%），原因不明性103例（51.5%）；合并局灶性發作34例（17.0%），局灶性發作合并結構性病因15例（7.5%）；中位ACTH治療前使用抗癲癇藥物數量為1（范圍：0～9）種；中位ACTH治療前病程為4.0（范圍：0.1～76.0）個月，其中病程＜2個月56例（28.0%）；ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律63例（31.5%）；ACTH治療14 d時腦電圖仍有高度失律或仍有痙攣發作115例（57.5%），其中經過延長ACTH治療至28 d時發作控制26例（13.0%）。

2.2 首次ACTH治療IESS短期療效及影響因素分析

ACTH治療28 d時，癲癇控制率為55.5%（111/200），其中病程＜2個月癲癇控制率為66%（37/56）。未控制組患兒合并局灶性發作、ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律比例高于控制組（P＜0.05），見表1。

表1 首次ACTH治療IESS短期療效的單因素分析

將表1中差異有統計學意義的因素行多因素logistic回歸分析，結果顯示：未合并局灶性發作的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是合并局灶性發作患兒的2.463倍（P＜0.05），ACTH治療14 d時腦電圖無高度失律的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律患兒的2.415倍（P＜0.05），見表2。

表2 首次ACTH治療IESS短期療效的多因素logistic回歸分析

2.3 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內復發的影響因素分析

111例控制組患兒中，癲癇控制后12個月內復發36例，復發率為32.4%。復發組和未復發組患兒的性別、起病年齡、治療前病程、治療前使用抗癲癇藥物數量、合并局灶性發作比例、病因方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內復發的單因素分析

表3（續）

根據既往研究結果顯示起病年齡、ACTH起效時間、腦電圖對復發有預測作用[18-19]，不同病因復發率不同[18]，治療前使用抗癲癇藥物數量因在既往研究中顯示和療效相關[20]，故本研究將表3中所有因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示：ACTH治療前病程每增加1個月，癲癇控制后12個月內復發可能性增加11.8%，見表4。

表4 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內復發的多因素logistic回歸分析

2.4 IESS患兒遠期預后的影響因素分析

中位隨訪時間為59（范圍：24～161）個月，中位隨訪年齡為65（范圍：30～162）個月。最后一次隨訪時評估患兒發育水平，中重度發育遲滯或死亡患兒176例（88.0%），死亡13例，病死率為6.5%。中重度發育遲滯或死亡組患兒ACTH治療28 d時癲癇未控制、ACTH治療后12個月內未持續控制、結構性病因比例高于正?；蜉p度發育遲滯組患兒，治療前病程長于正?；蜉p度發育遲滯組患兒（P＜0.05）。見表5。

表5 IESS患兒遠期預后的單因素分析

將表5中差異有統計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示：ACTH治療28 d時癲癇未控制患兒中重度發育遲滯或死亡的可能性是癲癇控制患兒的8.314倍（P＜0.05），結構性病因患兒中重度發育遲滯或死亡的可能性是原因不明患兒的14.448倍（P＜0.05），見表6。

表6 IESS患兒遠期預后的多因素logistic回歸分析

2.5 不良反應

首次ACTH治療期間出現不良反應127例（63.5%），其中感染58例（29.0%），肝功能損害16例（8.0%），高血壓8例（4.0%），低鉀血癥3例（1.5%），低鈉血癥1例（0.5%），血小板異常2例（1.0%），易激惹2例（1.0%），情緒淡漠1例（0.5%）；無因不良反應導致死亡的病例。

3 討論

本研究是目前國內樣本量最大、隨訪時間最長、分析因素最多的關于首次ACTH治療IESS療效的研究。ACTH作為IESS的一線治療已經得到公認，隨著國內ACTH藥物的可及性增加，越來越多的中心將其作為IESS的首選治療。國內外多個前瞻性研究示ACTH治療IESS的短期無發作率波動在46%～75%之間[21-22]，本研究中ACTH治療28 d時癲癇控制率為55.5%。ACTH治療IESS短期療效的影響因素一直是研究熱點，美國多中心前瞻性研究結果提示，ACTH治療前病程在2個月內時，癲癇控制率較高，約為63%；病程超過2個月，癲癇控制率下降至43%[5]，提示早期應用ACTH治療可以顯著提高癲癇控制率；本研究中ACTH治療前病程在2個月內癲癇控制率高，為66%（37/56）；病程在2個月及以上時癲癇控制率降低至51.4%（74/144），但差異無統計學意義（P=0.061）。很早就有研究提議IESS的治療包括兩種主要結局：臨床結局（定義為癲癇發作完全控制）和腦電結局（定義為癲癇性痙攣發作終止和腦電圖高度失律消失[23]，本研究控制組ACTH治療14 d時腦電圖無高度失律比例為76.6%，高于未控制組（58.4%），治療14 d時無高度失律的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是有高度失律患兒的2.415倍，且既往多因素分析提示早期腦電圖高度失律消失，癲癇短期控制的可能性越大[5]，因此本中心將治療14 d時的腦電圖檢查作為ACTH治療過程中的評價指標。國外有研究在ACTH治療14 d時復查腦電圖，發現有29.7%（11/37）患兒雖然臨床緩解，但腦電圖仍有高度失律，這提示腦電圖對治療失敗更敏感[24]。本研究發現，ACTH治療14 d時，如果癲癇發作未控制或者腦電圖仍呈高度失律，增大或維持ACTH劑量繼續治療1～2周可以增加13.0%患兒的癲癇得到控制，因此，及時復查腦電圖，修改治療方案是很重要的[6]。本研究發現ACTH短期療效也與患兒是否合并局灶性發作相關，既往研究提示局灶性痙攣發作或痙攣發作前有局灶性發作可能提示腦發育不良、腦損傷等疾病[25]，通常對ACTH治療反應欠佳，需早期評估手術治療。

ACTH治療后容易復發，既往研究提示復發率波動在15.8%～72.0%之間[26]，哪些因素與復發相關，復發會不會影響患兒精神運動發育等問題也是備受關注的重要問題。本研究中ACTH治療控制后隨訪12個月，復發率為32.4%，與既往報道一致[26]。國內有學者采用logistic多元回歸方法研究IESS緩解后復發的危險因素，認為起病年齡、治療后起效時間與IESS緩解后復發密切相關[19]。國外有研究表明經ACTH或其他治療方式癲癇控制的IESS患兒，腦電圖恢復正常者的復發率均低于腦電圖仍異常者[18]。但這些研究入組患兒數不多，為小樣本研究，而本研究顯示起病年齡、ACTH治療14 d時腦電圖有無高度失律對IESS患兒復發無影響，但是ACTH治療前病程與是否復發密切相關。

本研究為了更好地評估遠期預后，對患兒進行了長期隨訪，結果顯示，患兒的預后與病因密切相關，原因不明IESS患兒預后優于結構性病因患兒。ACTH治療28 d時癲癇發作是否控制為預后相關因素。本研究中，ACTH治療28 d時癲癇控制患兒比未控制患兒有更好的精神運動發育預后，這提示生命早期的大腦處于快速發育，突觸和神經環路重塑的重要時期，早期控制癲癇發作及異常放電，可以改善發育結局[7]。因此，盡早治療、早期且持續控制發作，有利于改善患兒預后。

綜上，是否合并局灶性發作、治療14 d時腦電圖高度失律是否消失可作為ACTH治療短期療效的預測指標，而治療前病程可作為ACTH治療癲癇控制后是否復發的預測指標。IESS患兒的預后與病因相關，而使用ACTH后早期、持續控制癲癇發作，也可改善遠期預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。