34例小兒自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞病的臨床特征分析

王文雯 李梅

（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞病 （glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）是一種可累及腦、腦膜和脊髓的中樞神經系統自身免疫性炎癥性疾病，由Fang等[1]于2016年首次描述并命名。該病患兒常以發熱、頭痛、意識障礙為首發表現就診。大多數患兒對免疫治療反應好，預后佳，但少數患兒可遺留神經系統后遺癥[2]。目前我們對于該病的臨床特征知之甚少，且兒童病例的臨床資料相對缺乏，部分臨床醫生對該病不能及時識別。本研究回顧性收集了2020年1月—2022年2月于我院神經內科住院治療的患兒資料，分析并總結了34例患兒的臨床特征，希望加深臨床兒科醫生對該病的認識和理解，在臨床工作中能及時診斷并治療該病。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年1月—2022年2月重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科診治的、診斷考慮為中樞神經系統自身免疫性疾病的住院患兒的臨床資料，根據納入排除標準，最終34例患兒納入本研究。

納入標準：（1）起病年齡≤18歲；（2）腦脊液或血清中膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）-IgG陽性；（3）臨床資料完整者；（4）患兒及其家屬知情同意。

排除標準：（1）腦脊液和血清中GFAP-IgG均陰性；（2）合并中樞神經系統占位性病變、缺氧缺血性腦病、精神性疾病、腦卒中等疾病。

本研究已通過重慶醫科大學附屬兒童醫院倫理委員會審核批準[（2020）年倫審（研）第（272）號）]。

1.2 評估方法

采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評估患兒病情嚴重程度，結果分為好（0～2分）、差（3～5分）或死亡（6分）。入院時mRS評分≥4分為重癥；出院時＞2分為預后不良，≤2分為預后良好[3]。

1.3 資料收集

通過調取住院病歷、門診隨訪及電話隨訪等方式收集臨床資料，收集內容包括一般情況、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、神經電生理檢查、治療及預后等。隨訪時間截至2022年3月。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量資料進行Shapiro-Wilk正態性檢驗，滿足正態分布用均值±標準差（±s）描述，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；不滿足正態分布用中位數（范圍）或中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]描述，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；本研究樣本量n＜40，分類變量組間比較均采用Fisher確切概率法。重癥患兒的發生與血清或腦脊液GFAP-IgG滴度的相關性采用Spearman秩相關分析。P＜0.05示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

34例GFAP-A患兒中，男性20例，女性14例，男女性別比為1.4∶1；中位發病年齡為8.4（范圍：1.9～14.9）歲。

2.2 臨床癥狀

本研究患兒多以急性或亞急性（85%，29/34）起病，26%（9/34）的患兒有前驅感染史，其中呼吸道感染占78%（7/9）。34例GFAP-A患兒的主要臨床表現包括：頭痛（50%，17/34）、發熱（47%，16/34）、視力障礙（47%，16/34）、意識障礙（44%，15/34）、癱瘓（38%，13/34）、驚厥發作（38%，13/34）、自主神經功能障礙（35%，12/34）、精神行為異常（26%，9/34）、共濟失調（21%，7/34）、震顫（18%，6/34）、眩暈（12%，4/34）、高血壓（12%，4/34）等，少數患兒可有電解質紊亂（9%，3/34）、面癱（9%，3/34）、肢端麻木（9%，3/34）、聲嘶（9%，3/34）、不自主運動（6%，2/34）、眼瞼下垂（3%，1/34）等表現。本研究患兒重癥比例為44%（15/34），Spearman秩相關分析表明重癥病例的發生與血清或腦脊液GFAP-IgG的滴度無相關性（分別P=0.359、0.941）。

2.3 實驗室檢查

34例患兒均行腦脊液檢查，19例結果異常，陽性率為56%。9例腦脊液蛋白含量及白細胞計數均升高，4例僅蛋白含量升高，6例僅白細胞計數升高，4例糖含量降低。15例行腦脊液寡克隆區帶檢測，其中2例（13%）為陽性結果。34例患兒均完成血及腦脊液髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）、髓鞘堿性蛋白、GFAP等抗體檢測，其中10例完善自身免疫性腦炎相關抗體檢測[N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸1受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸2受體、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1、γ-氨基丁酸B型受體、接觸素相關蛋白2等抗體]，1例僅完善血NMDAR-IgG檢測，發現8例合并其他自身抗體陽性，其中2例合并AQP4-IgG，2例合并MOG-IgG，1例合并NMDAR-IgG，3例同時合并MOG-IgG及NMDAR-IgG。重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒腦脊液檢查、影像學檢查及預后比較差異無統計學意義（P＞0.05），重疊綜合征患兒免疫抑制劑使用率及復發率高于非重疊綜合征患兒（P＜0.05），見表1。

表1 重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的臨床資料比較

2.4 影像學檢查

34例患兒均完成了頭顱MRI檢查，27例（79%）異常，主要表現為點狀、團片狀、斑片狀T1加權成像低信號，T2加權成像（T2weighted image，T2WI） 及液體衰減反轉恢復（fluidattenuated inversion-recovery，FLAIR）序列高信號影。本研究中患兒顱腦廣泛受累，病變可同時累及腦白質和灰質區域，易受累部位依次為額葉（56%， 15/27）、 頂 葉 （52%， 14/27）、 腦 干（44%，12/27）、丘腦 （44%，12/27）、基底節（37%，10/27）、胼胝體（33%，9/27），其余受累部位還包括顳葉（22%，6/27）、枕葉（22%，6/27）、小腦（22%，6/27）、島葉（15%，4/27）、大腦腳（15%，4/27）、半卵圓中心（11%，3/27）、內囊（7%，2/27）、腦膜（4%，1/27）等，3例視神經受累（1例存在視力障礙，合并MOG-IgG陽性；2例無視力障礙表現，未合并其他抗體）。

26例患兒完成了不同節段脊髓MRI檢查，12例（46%）異常。6例累及頸段脊髓，6例累及胸段脊髓，2例累及腰段脊髓，6例出現局部軟組織受累。頭顱MRI均顯示為點狀、條絮狀或斑片狀T1加權成像低信號，T2WI及FLAIR呈高信號影，以灰質受累為主；部分患兒可見脊膜、神經根、馬尾和終絲強化。7例（27%）患兒受累部位≥3個脊髓節段。

18例患兒完成胸腹部CT，3例完成胸部CT，9例完成胸部X線片及腹部超聲，均無占位表現。

2.5 神經電生理檢查

29例患兒完成腦電圖檢查，20例（69%）異常。異常腦電圖均表現為慢波（100%，20/20），伴或不伴睡眠期額區、枕區、顳區等尖波/尖慢波/棘慢波（40%，8/20）發放。22例患兒完成視覺誘發電位，15例（68%）異常，主要表現為單側或雙側P100波潛伏期延長，波峰降低，提示視神經傳導通路受損。8例患兒完成軀體感覺誘發電位，4例異常，主要表現為皮層軀體感覺誘發電位潛伏期延長或未引出，提示中樞神經系統感覺傳導通路受累。

2.6 治療及預后

31例患兒接受免疫治療，其中16例（52%）使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯合甲潑尼龍沖擊治療[IVIG總量2 g/kg，分2～5 d靜脈滴注；甲潑尼龍15～20 mg/(kg·d)，靜脈滴注3～5 d后序貫口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)]；6例 （19%） 患兒單用IVIG沖擊治療；6例（19%）患兒單用甲潑尼龍沖擊治療，1例（3%）患兒單用地塞米松治療[0.5 mg/(kg·d)，靜脈滴注3 d后序貫口服潑尼松1～1.5 mg/(kg·d)]，1例（3%）患兒使用IVIG聯合地塞米松治療，1例（3%）患兒單用口服潑尼松。其中2例患兒因合并血及腦脊液AQP4-IgG陽性，考慮其病情重，致殘率高，復發風險高[4-5]，分別予以口服嗎替麥考酚酯和口服硫唑嘌呤預防復發。積極予免疫治療后，患兒臨床癥狀和體征均有不同程度的好轉，77%（24/31）的患兒治療后mRS評分較前降低。

隨訪期間發現65%（20/31）的患兒經免疫治療后復查頭顱及脊髓MRI提示病變范圍較前明顯縮小，但僅23%（7/31）的患兒隨訪期間頭顱病灶完全消失，見圖1。4例患兒隨訪過程中出現復發，其中3例患兒（2例合并NMDAR-IgG陽性，1例合并AQP4-IgG陽性）復發后對IVIG和糖皮質激素治療不敏感，予以口服嗎替麥考酚酯、靜脈滴注利妥昔單抗控制病情；1例未檢測到合并其他自身抗體，復發后再次行IVIG聯合甲潑尼龍沖擊治療后病情控制，隨訪時間內均未再復發。

圖1 1例GFAP-A患兒治療前后的頭顱及脊髓MRI對比 男，3歲7月齡，A～C為患兒入院時右側額葉（綠色箭頭）、中腦（紅色箭頭）和C2—C4、C6—T2（藍色箭頭）的T2WI高信號病變；D～E為治療后2個月復查的T2WI圖像，提示原病變明顯吸收好轉。

出院時，34例患兒中25例（74%）預后良好，9例（26%）預后不良。平均隨訪時間為（16±6）個月。末次隨訪結束時，預后不良者1例（3%），該患兒因合并遺傳代謝性疾病，出院后至今（20個月）仍有步態不穩，伴有智力及語言發育遲滯，偶有驚厥發作。8例重疊綜合征患兒中，1例在末次隨訪時仍有視物重影（合并MOG-IgG陽性），1例有視物模糊、頭昏（合并AQP4-IgG陽性），其余6例均無陽性癥狀及體征。

3 討論

目前GFAP-IgG在成人疑似中樞神經系統自身免疫性疾病患者中的檢出率為5%[6]，在兒童類似患者中的檢出率為6%[7]，提示該病并不罕見。本研究中該抗體的檢出率為6%，與既往數據[7]一致。本研究中約26%的患兒有前驅感染史，與既往報道[1，6]類似。患兒臨床癥狀無特異性，常以發熱、頭痛、意識障礙為首發癥狀就診，與成人患者[8-13]類似。部分患兒可見高血壓、面癱、肢端麻木等成人患者少見表現。本研究中3例患兒有面癱，7例有高血壓和/或電解質紊亂（低鈉血癥和低鉀血癥為主），均在免疫治療后好轉。1例于隨訪期間仍有反復低鉀血癥，目前仍口服補鉀治療中。Kimura等[12]曾報道GFAP-A成人患者住院期間最常見的并發癥為低鈉血癥，本研究結果與之類似。該病與中樞神經系統感染性疾病有時難以鑒別，且部分病毒性腦炎后可繼發GFAP-A[14-16]，更增加了臨床診斷的難度。本研究中有2例患兒在入院時分別考慮為“病毒性腦炎”和“病毒性腦膜腦炎”，予抗病毒治療后效果不佳，完善中樞脫髓鞘抗體檢測結果提示GFAP-IgG陽性，予免疫治療后癥狀緩解。

本研究中患兒腦脊液異常主要以淋巴細胞和蛋白升高為主，13%合并寡克隆區帶陽性；24%出現重疊綜合征，以MOG-IgG、NMDAR-IgG較為常見，其次為AQP4-IgG。本研究中重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的腦脊液檢查、影像學檢查及預后比較差異并無統計學意義，與既往Yang等[17]的研究結果相似。重疊綜合征患兒可表現出其合并抗體相關腦炎的特點，合并AQP4-IgG陽性的患兒均伴有不同程度的視力損害，但均未見中央脊髓受累，且免疫治療后癥狀迅速緩解；合并NMDAR-IgG陽性的患兒可有精神行為異常、不自主運動表現，但其中1例患兒頭顱MRI提示僅頂葉受累，此表現與GFAP-A患兒表現更類似；故本研究認為GFAP-IgG具有致病性。一項近期研究[3]發現，抗NMDAR腦炎合并GFAP-IgG陽性時，大部分患者仍以抗NMDAR腦炎的特征性邊緣性腦炎為主要表現，且無GFAP-A的特征性血管周圍線性放射狀強化表現，故其認為GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性存疑，可能GFAP-IgG并非主要致病抗體。但該研究還提出當患者同時合并GFAP-IgG和NMDAR-IgG時，部分患者會出現腦干及腦膜受累表現，這在GFAP-A中更為常見。目前GFAP-IgG、AQP4-IgG、NMDAR-IgG、MOG-IgG之間的相互關系仍不清楚，需要更大樣本的臨床及病理分析，探討GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性，揭示其與其他自身抗體的內在聯系。

本研究中患兒頭顱MRI病灶可廣泛累及腦實質和腦膜，但患兒的腦葉受累頻率相較于成人患者更高，這可能是兒童驚厥發作的發生率較成人稍高的原因之一。同時本研究發現兒童頭顱MRI檢查少見成人患者特征性側腦室周圍線狀的放射狀的血管周圍強化，推測這可能與兒童和成人顱內炎癥的分布部位不同相關，但需更多病理證據支持。一項納入11例GFAP-A患兒的臨床研究[18]認為雙側基底節、丘腦、側腦室周圍及皮質下腦白質內多發對稱性線樣、條狀T2WI、FLAIR序列高信號可能為該病患兒頭顱影像學的特征性表現，且病變類似沿血管間隙分布，推測與相關炎癥細胞、抗原、抗體聚集于血管周圍及血管周圍間隙有關，但缺乏病理證據。患兒的脊髓MRI表現與成人患者[19]類似，主要為脊髓長節段的異常信號，以頸胸髓為主，部分可見脊膜、神經根、馬尾及終絲強化。雖然患兒在隨訪期間暫未發現占位病變，但Flanagan等[8]在一項納入102例患者的大樣本臨床研究中發現，約34%的患者合并有腫瘤，甚至高達66%的患者在相關神經癥狀出現后2年內發現新生腫瘤，提示我們在臨床工作及隨訪期間仍需監測患兒有無合并腫瘤病變。

本研究中GFAP-A患兒腦電圖異常均以慢波為主，40%伴有癲癇波發放，其中75%（6/8）的患兒伴有驚厥發作，予免疫治療和抗癲癇治療后，患兒驚厥發作和癇樣放電均可緩解，與國內外研究[12，20]結果類似。Theroux 等[21]曾報道過 1 例GFAP-A患兒腦電圖出現極端δ刷表現，本研究中29例完成腦電圖的患兒中，其腦電圖檢查結果均呈非特異性改變，未見極端δ刷。部分患兒視覺誘發電位結果異常，但無視力喪失。

本研究中12%的患兒在隨訪過程中出現復發，3例為重疊綜合征患者。其中重疊綜合征患兒的免疫抑制劑使用率及復發率高于非重疊綜合征患兒，提示當GFAP-A出現重疊綜合征時，早期應用免疫抑制劑可能有效預防復發和緩解疾病癥狀。截至末次隨訪時間，97%的患兒預后良好，提示該病對免疫治療反應好，預后好。

綜上所述，GFAP-A患兒臨床癥狀無特異性，若有原因不明的腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎或脊髓炎，需警惕該病，早期完善GFAP-IgG檢測。目前該病對免疫治療反應好，但其出現重疊綜合征時易復發，早期應用免疫抑制劑可能預防復發和緩解疾病癥狀。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。