沙庫巴曲纈沙坦臨床研究文獻計量學分析*

李夢媛，曹兆流，鮑柏屹，張 莉，王義俊△

（1.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210011；2.南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京 211166；3.江蘇省南京市棲霞區(qū)醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210046）

當前，藥物仍是治療心力衰竭（簡稱心衰）的重要 手段，沙庫巴曲纈沙坦為其中具有全新作用機制的藥物[1］。該藥是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）纈沙坦按物質(zhì)的量1∶1組成的新型單一共晶體，是心血管領(lǐng)域首個雙活性物質(zhì)的共晶體[2］。纈沙坦早已被各大心衰指南推薦應(yīng)用，而沙庫巴曲屬前體藥物，進入體內(nèi)后代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，可抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽降解而升高其濃度，進而擴張血管，降低血壓，抑制心肌肥厚，抑制腎素和醛固酮的釋放，降低心臟前后負荷，改善心室重構(gòu)[3］。近年來多項大型臨床研究已證實，沙庫巴曲纈沙坦可降低心衰患者的住院率和死亡率，2015年7月美國食品和藥物管理局（FDA）批準其用于治療射血分數(shù)降低型心衰（HFrEF）[4］，我國也已于2017年批準了相同適應(yīng)證。該藥因其療效和安全性方面的優(yōu)越性已改寫了心衰治療指南[5］，目前國外指南推薦等級已達ⅠA級。除在心衰領(lǐng)域的應(yīng)用，國家藥監(jiān)局率先在2021年6月1日批準該藥用于治療原發(fā)性高血壓，且對其他疾病（如心衰合并慢性腎病或室性心律失常）的臨床價值仍在探索中。但目前缺乏總結(jié)該藥研究現(xiàn)狀及特點的研究。文獻計量學采用數(shù)學、統(tǒng)計學相結(jié)合的方法分析文獻特征[6］，從而展現(xiàn)該專業(yè)的前沿動態(tài)和發(fā)展趨勢，為科研人員的研究方向提供參考，已廣泛用于醫(yī)學及藥學研究領(lǐng)域[7-8］。在此，參照文獻計量學研究方法，描述該領(lǐng)域目前研究情況和熱點，以期為該藥的后續(xù)研究提供參考依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)獲取與處理

1.1 文獻計量數(shù)據(jù)及檢索策略

本研究分析的文獻來源于Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫中的核心合集，發(fā)表時間為其建庫起至2021年12月31日，于2022年5月22日完成檢索。檢索公式：主題詞為“Sacubitril Valsartan”O(jiān)R“LCZ696”；語言未設(shè)定；文獻類型選擇“Article”。僅納入原始研究，通過閱讀文獻題目及摘要，進一步排除會議摘要、綜述論文（綜述、Meta分析和系統(tǒng)評價）、社論及與本研究相關(guān)性差文獻等。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理及分析方法

數(shù)據(jù)預(yù)處理：為使分析結(jié)果更準確，先以“thesaurus_terms.txt”“關(guān)鍵詞分析預(yù)處理.txt”對同義關(guān)鍵詞進行替換、合并。

分析方法：利用Excel軟件統(tǒng)計全球文獻發(fā)表總體趨勢及發(fā)表文獻數(shù)排名前3的國家發(fā)文量趨勢，并繪制擬合曲線。使用VOSviewer軟件繪制以國家/地區(qū)為單位的文獻發(fā)表量密度可視圖[圖中黃色（淺色）表示發(fā)文量小，藍色（深色）表示發(fā)文量大，且顏色越深，發(fā)文量越大］。統(tǒng)計文獻刊載量排名前10的期刊，發(fā)文量排名前10的作者，被引頻次排名前10的文獻等，分析其特點，并對出現(xiàn)頻次＞13次的主要關(guān)鍵詞進行統(tǒng)計、篩選，使用VOSviewer軟件，生成高頻關(guān)鍵詞的聚類網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻發(fā)表趨勢

初步獲得文獻1 958篇。篩選文獻類型后納入744篇，二次篩選后納入644篇，其中英文637篇，西班牙文4篇，俄文2篇，德文1篇。全球文獻發(fā)表總體趨勢及發(fā)表文獻數(shù)排名前3的國家發(fā)文量趨勢見圖1（2010年及2012年至2014年從上到下的4個數(shù)字分別代表全球、美國、中國、蘇格蘭發(fā)文量；2014年至2017年存在較明顯的多國聯(lián)合研究）。可見，第1篇文獻為2010年發(fā)表的臨床研究，2014年至2020年，文獻發(fā)表數(shù)量整體均呈上升趨勢。

圖1 全球沙庫巴曲纈沙坦文獻發(fā)表量趨勢Fig.1 The trend of the number of global publications related to sacubitril-valsartan

2.2 國家/地區(qū)發(fā)文量可視化分布

結(jié)果見圖2和表1。美國相關(guān)文獻發(fā)表量全球排名第一，且占比較第二（中國、蘇格蘭并列）高21.33%，可能與沙庫巴曲纈沙坦率先在美國批準上市相關(guān)。

表1 全球發(fā)表沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究排名前10的國家/地區(qū)（n=644）Tab.1 Top 10 countries/regions published relevant studies of sacubitril-valsartan in the world（n=644）

圖2 不同國家文獻發(fā)表量的密度可視圖Fig.2 Density visualization mapping based on the number of publications in different countries

2.3 研究、資助機構(gòu)及期刊發(fā)文量分布

排名前10的高貢獻研究機構(gòu)，除諾華制藥外多為美國高等院校和政府機構(gòu)，其中哈佛大學、布列根和婦女醫(yī)院發(fā)文量均超100篇；美國以外僅英國格拉斯哥大學、歐洲研究型大學聯(lián)盟、加拿大蒙特利爾大學進入前10。資助機構(gòu)中除諾華制藥外均為政府機構(gòu)，其中中國國家自然科學基金委員會共支持23項研究，排名第5。體現(xiàn)了相應(yīng)研究機構(gòu)的活躍程度和資助機構(gòu)的重視程度。

期刊發(fā)文量分布見圖3。可見文獻刊載量排名前10的期刊上發(fā)表212篇（32.92%）。ESCHeart Failure（影響因子為6.9）收錄的論文數(shù)量最多（51篇，7.92%），其次是European Journal of Heart Failure和Circulation Heart Failure，見圖3。根據(jù)Journal Citation Reports（期刊引證報告，2021年版），其中6本期刊被歸類在Q1分區(qū)。反映了各期刊對該領(lǐng)域的關(guān)注程度。

2.4 作者分布

排名前10的作者共發(fā)表了579篇關(guān)于該藥的文章（共占89.91%），其中SOLOMON SD參與發(fā)文數(shù)量最多；發(fā)文量均超過35篇，且基本來自發(fā)文量排名前10的研究機構(gòu)。詳見表2。

表2 發(fā)文量排名前10的作者情況（n=644）Tab.2 Top 10 authors in the number of publications（n=644）

2.5 高被引文獻分析

被引頻次排名前10的文獻見表3（被引數(shù)據(jù)截至2021年），最高的為沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF中應(yīng)用的研究（PARADIGM-HF研究）[9］。該研究是首個沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）與依那普利（作為對照組）治療HFrEF的隨機、雙盲對照研究，當時該研究以沙庫巴曲纈沙坦絕對優(yōu)勢而提前終止，也成了推動其上市、獲批HFrEF適應(yīng)證及納入心衰指南的基礎(chǔ)，具有十分重要的現(xiàn)實意義。10篇文獻中有3篇發(fā)表于New England Journal of Medicine（影響因子為10），4篇有中國學者參與試驗合作。結(jié)果表明，射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）、急性失代償性心力衰竭、PARADIGM-HF及PARAGON-HF研究分析、改善心臟重構(gòu)等研究方向受到關(guān)注。

表3 被引頻次排名前10的文獻信息Tab.3 Information of articles with the top 10 high-cited frequency

2.6 關(guān)鍵詞聚類分析

初步獲得68個關(guān)鍵詞，人工篩選剔除共性關(guān)鍵詞（沙庫巴曲纈沙坦）及無關(guān)關(guān)鍵詞（如協(xié)會、疾病、診斷、抑制等）后剩余28個，并進行聚類分析，結(jié)果見圖4。可見，相關(guān)研究主要聚焦于3個主題：主題1（紅色）、主題2（綠色）、主題3（藍色）分別包括11，10，5個關(guān)鍵詞，其中出現(xiàn)次數(shù)排名前3的分別為“心衰”（359次）、“依那普利”（214次）、“纈沙坦”（190次），“腦啡肽酶抑制劑”（193次）、“高血壓”（42次）、“射血分數(shù)保留型心力衰竭”（42次），“射血分數(shù)降低型心力衰竭”（88次）、“風險”（52次）、“慢性心衰”（47次）。

圖4 關(guān)鍵詞聚類分析熱點圖Fig.4 Cluster analysis hotspots of keywords

研究熱點分布密度圖見圖5，圖中關(guān)鍵詞顏色越明亮，代表其被研究的次數(shù)越多。可見，心衰、腦啡肽酶抑制劑、依那普利、纈沙坦、死亡率等為近年來該藥臨床研究領(lǐng)域的關(guān)注熱點。

研究熱點分布趨勢圖（時間網(wǎng)絡(luò)圖）見圖6，根據(jù)時間軸顏色變化規(guī)律，關(guān)鍵詞出現(xiàn)越晚則顏色越淺。可見，腦啡肽酶抑制劑、心衰等一直是該藥的關(guān)注熱點，與圖5結(jié)果一致。而近年來出現(xiàn)次數(shù)較多的關(guān)鍵詞為“氧化應(yīng)激”“炎癥”“視角”“治療”，一定程度上反映了該藥相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。

圖5 研究熱點分布密度圖Fig.5 Distribution density of research hotspots

圖6 研究熱點分布趨勢圖Fig.6 Distribution trend of research hotspotsts

2.7 研究方向

主要是心血管系統(tǒng)與心臟病學（396篇，61.49%）；其次為藥理學（1 1 9篇，1 8.4 8%）和內(nèi)科學（6 2篇，9.6 3%）；藥物實驗研究、化學、醫(yī)療保健科學服務(wù)、腎臟病學、生物化學生物分子學方向均為1 0～2 0篇；其余還涉及內(nèi)分泌學、腫瘤學、經(jīng)濟學、生理學等方向，文獻數(shù)量尚在5篇以上。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀分析

3.1.1 發(fā)文趨勢及不同國家發(fā)文情況

該藥首篇臨床研究文獻發(fā)表于2010年，其比較了不同劑量LCZ696與纈沙坦對血壓的影響[10］。2012年開始研究其在心衰方面的應(yīng)用，并在2014年開展的Ⅲ期臨床試驗（PARADIGM-HF）中證實其在心衰治療中獲益，這段時間為研究的萌芽階段。2015年7月7日美國FDA批準其HFrEF適應(yīng)證并上市，自此，其臨床研究論文數(shù)量開始逐年遞增。在2017年增長速度加快，可能因為此前研究多為大型RCT，而心血管領(lǐng)域獲得相關(guān)研究結(jié)果所需時間一般較長。

由于該藥最早在美國批準上市，因此美國的發(fā)文量及被引量最多、中心度最高，排名前10的發(fā)文機構(gòu)多位于美國。美國從臨床前研究（如2010年的Ⅱ期臨床試驗）就開始參與全部相關(guān)大型研究，并持續(xù)保持著關(guān)注度和研究熱度。

相較于美國，我國在該領(lǐng)域早期以合作參與試驗方式為主，首篇研究文章是參與了2014年的LCZ696在亞洲高血壓人群的多中心研究[11］。2017年開始以第一作者發(fā)表相關(guān)研究，復(fù)旦大學中山醫(yī)院葛均波院士團隊最早進行獨立研究并發(fā)表文獻，其首篇文獻為以代謝基因組學方法研究LCZ696治療心衰的機制[12］。截至2021年12月31日，我國總發(fā)文量全球排名第2，并在2018年后呈逐年增長趨勢。其中我國國家自然科學基金（NSFC）支持的研究項目數(shù)量最多（23項），且2021年發(fā)文數(shù)量（45篇）為2020年（19篇）的近3倍，說明我國學者對該領(lǐng)域的關(guān)注度在持續(xù)增加。

歐洲（如蘇格蘭、意大利、瑞典等）發(fā)文量緊隨中國，其中蘇格蘭發(fā)文量排名與我國并列第2，其最早于2012年開始參與相關(guān)臨床研究，2014年發(fā)文量開始增加（5篇），其后波動性增加，研究內(nèi)容也從心衰領(lǐng)域的臨床研究、事后分析逐步擴展到探求其對腎功能影響、經(jīng)濟學評價等方面，貢獻最大的學者為格拉斯哥大學MCMURRAY JJ，發(fā)文量排名第2，文章被引率極高，也彰顯其學術(shù)影響力。意大利參與時間相對較晚（2015年），發(fā)文量于2017年開始增加，早期研究以參與大型RCT、單中心研究、病例分析為主，2020年開始對非心衰領(lǐng)域（如肥厚性心肌病、心律失常等）進行研究；接下來是加拿大，其最早于2010年開始接觸該領(lǐng)域研究，后續(xù)發(fā)展趨勢與蘇格蘭大致一致，其中蒙特利爾大學為貢獻文獻最多的研究機構(gòu)（70篇），是排名前10的研究機構(gòu)中少有的2個非美國研究機構(gòu)之一，學術(shù)地位不容忽視。

3.1.2 文獻被引頻次及作者發(fā)文量

總被引頻次可總體上直接反映期刊被相應(yīng)研究人員重視的程度，也體現(xiàn)期刊在科技交流和發(fā)展中的重要地位[13］，雖然New England Journal of Medicine在該領(lǐng)域目前只有4篇文章發(fā)表，但其中3篇為高被引文獻（被引頻次均＞300次），說明該雜志在該領(lǐng)域處于領(lǐng)導(dǎo)地位。本研究中刊載量排名前10的期刊平均影響因子大于5，發(fā)文量均大于10篇，其中高被引文獻也同時有高文章質(zhì)量，可看出該藥相關(guān)研究具有一定臨床意義和創(chuàng)新性，有較好的研究價值和關(guān)注度。

文獻被引情況也能從一定程度上反映文獻的質(zhì)量水平和學術(shù)影響力，通過WOS數(shù)據(jù)庫篩選發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域有25篇高被引文章，其中單篇最高被引3 023次[6］。而高被引文獻中，我國學者僅在4篇文獻中為參與試驗合作者，尚無其以第一作者發(fā)表的文獻。哈佛醫(yī)學院SOLOMON SD參與發(fā)文量最多（98篇），但發(fā)文量排前10的作者中無我國學者。

進一步分析我國文獻發(fā)表情況發(fā)現(xiàn)，發(fā)文量最多的我國作者為葛均波院士團隊（6篇）；發(fā)文量較大的研究機構(gòu)多在國外，國內(nèi)僅有南京醫(yī)科大學（7篇）和復(fù)旦大學（6篇），提示我國在該領(lǐng)域獨立研究能力相對薄弱，學術(shù)影響力較小，研究的創(chuàng)新性及發(fā)表論文的質(zhì)量還有待進一步提高。

3.2 研究熱點

從關(guān)鍵詞熱點分布密度圖和趨勢圖來看，該藥研究關(guān)注點仍主要集中于心衰、腦啡肽酶抑制劑等方面。聚類分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵詞主要聚焦于3個主題區(qū)域。相較于藍色區(qū)域，紅色及綠色區(qū)域的熱點多于2019年后開始出現(xiàn)。

藍色區(qū)域：主要是推動該藥獲得心衰臨床適應(yīng)證的PARADIGM-HF試驗及臨床前研究相關(guān)的方向，主要關(guān)注該藥應(yīng)用于HFrEF的安全性、有效性。研究[6］顯示，該藥相較依那普利能明顯降低HFrEF患者的再住院率、心血管死亡風險，還可減少心衰發(fā)作和活動限制，安全性和耐受性良好。此研究推動了該藥的上市，也為該藥后續(xù)研究的基礎(chǔ)。該部分熱點多為2018年前就開始研究的方向。

綠色區(qū)域：為目前適應(yīng)證HFrEF外的臨床研究相關(guān)指標及疾病（HFpEF、心肌梗死、高血壓、慢性腎功能不全、氧化應(yīng)激、炎癥等）。沙庫巴曲纈沙坦為雙活性物質(zhì)共晶體，其中纈沙坦屬ARB，已廣泛用于冠心病、高血壓、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的治療。因此，在PARADIGM-HF試驗明確證實該藥在心衰領(lǐng)域獲益的基礎(chǔ)上，臨床研究開始探究其在ARB已明確獲益的心血管疾病中的作用機制，及在有效性及安全性方面的獲益（與ARB相比）。該區(qū)域其他方面的研究在2015年多為臨床前研究，2017年以后發(fā)文量逐年增長，研究類型包括隨機對照臨床試驗（RCT）、亞組分析等。如在心肌梗死方面，臨床前研究證實其有改善心肌重構(gòu)的益處，可能與其雙重抑制細胞肥大及纈沙坦抑制細胞纖維化有關(guān)[14］，而近期的系統(tǒng)評價分析顯示，早期給該藥的效果優(yōu)于常規(guī)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/ARB，以降低急性心肌梗死（AMI）后患者因心衰住院的風險、改善心功能和逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，但因其并未顯著降低心血管死亡率，仍需進一步探究[15］。在心衰領(lǐng)域，PARADIGM-HF試驗中排除了急性失代償性心衰，且受試人群中晚期心衰患者[紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅳ級］占比不到1%，而在安全性方面，試驗組癥狀性低血壓發(fā)生率較高，這為后續(xù)研究者提供了研究方向，進而出現(xiàn)了急性心衰的PIONEER-HF研究[16］。高血壓是該區(qū)域最早被研究的熱點，高血壓人群的多項RCT研究[17-19］，使該病成為最早被納入指南的非心衰適應(yīng)證的推薦，并在我國獲批了沙庫巴曲纈沙坦的高血壓適應(yīng)證。而非射血分數(shù)降低型心力衰竭（non-HFrEF）約占心衰的50%，其致殘率和病死率與HFrEF相當[20-21］，Meta分析顯示其可能會為non-HFrEF患者帶來短期獲益（降低再住院率、提高心功能分級改善率），但能否降低其遠期病死率，仍需進一步探討[22］。

紅色區(qū)域：是結(jié)合經(jīng)濟學觀察臨床相關(guān)指標（如生活質(zhì)量、死亡率、住院等），本次納入的文獻中涉及沙庫巴曲纈沙坦經(jīng)濟學相關(guān)內(nèi)容的文獻有34篇，分析方法主要為成本-效果、成本-效用分析，參與研究對照的藥物以依那普利最多，主要關(guān)注其對健康結(jié)局的影響。已有多國（包括美國、英國、德國、韓國、泰國、澳大利亞、荷蘭等）發(fā)表相關(guān)研究，文獻最早發(fā)表于2016年，其中僅1篇為我國學者發(fā)表（武漢大學，吳越，2020年），通過構(gòu)建Markov模型以估計沙庫巴曲纈沙坦與依那普利對中國HFrEF患者治療心衰的經(jīng)濟學分析[23］。檢索中文數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，我國相關(guān)中文研究也較少，主要為快速衛(wèi)生評估及成本-效用分析[24-26］，可能原因為，該藥剛上市時價格高且未納入醫(yī)保，國內(nèi)臨床應(yīng)用受限，數(shù)據(jù)相對較少。而當前該藥已納入醫(yī)保目錄且價格逐步下降，未來國內(nèi)經(jīng)濟學研究必將得到進一步發(fā)展。

同時，從關(guān)鍵詞時間網(wǎng)絡(luò)圖中可看出，最新的研究熱點主要集中在綠色區(qū)域，即其在適應(yīng)證之外的疾病應(yīng)用和相關(guān)機制的研究。考慮到該藥的研究早期主要集中于心衰及相關(guān)臨床指標改善方面[6］，結(jié)合對高被引文獻和研究方向的分析，未來可能更多關(guān)注于該藥對其他疾病（如心肌梗死、non-HFrEF、心律失常、慢性腎病等）的作用機制、經(jīng)濟學評價等相關(guān)研究。

3.3 本研究的局限性及不足

本研究中僅納入WOS數(shù)據(jù)庫中臨床試驗研究情況信息，未納入綜述、會議摘要和學位論文，未對國內(nèi)外其他數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻進行系統(tǒng)檢索，因此可能導(dǎo)致分析結(jié)果不能覆蓋該藥全部研究范圍，尤其是對我國研究實際情況的評價可能存在偏倚。但目前相關(guān)大型研究結(jié)果均納入本次研究中，因此基本不影響本研究結(jié)果的代表性。

目前，美國在沙庫巴曲纈沙坦研究領(lǐng)域中仍處于主導(dǎo)位置，同時相關(guān)研究刊載的期刊水平普遍較高，而非心衰領(lǐng)域（如心肌梗死、慢性腎病等）和作用機制、經(jīng)濟學等方面的研究可能成為未來的研究熱點。

由于該藥在我國上市時間較短，可獲取的臨床研究有限[27］，因而我國在該領(lǐng)域的發(fā)展仍處于起步階段，但國內(nèi)對其研究的關(guān)注度日益提高，建議研究者加強國內(nèi)及國際間的交流與合作，通過拓展研究的獨立性和創(chuàng)新性，提升研究質(zhì)量，推動高水平相關(guān)研究的發(fā)展。