替羅非班治療急性缺血性腦卒中安全性及有效性Meta分析*

劉惠蓮，王 菊，王源江，王 埮

（海南醫學院第一附屬醫院神經內科，海南 海口 570102）

急性缺血性腦卒中（AIS）占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1］，且腦卒中患者數量在未來可能會進一步增加[2］，會引起患者生存質量及其家庭生活水平下降，社會醫保負擔加重等問題。因此，降低腦卒中發病率、致死率及致殘率刻不容緩。替羅非班是目前最常見的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過與該受體結合，可有效抑制纖維蛋白原與血小板結合及動脈粥樣硬化部位的血小板聚集[3］。替羅非班在用于缺血性腦卒中前，已廣泛運用于急性冠脈綜合征的治療，且安全有效[4-5］。但其用于治療急性腦梗死的安全性及有效性尚存爭議。2020年，GONG等[6］的研究表明，替羅非班治療AIS會升高致命性出血轉化的發生率，且不能改善預后，而同年李海洋[7］的研究結果表明，替羅非班治療不僅不會增加顱內出血等不良事件的發生，還可改善預后。為全面評價替羅非班用于AIS的有效性與安全性，選擇相關隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library，Embase，Web of Science，PubMed，檢索時限為各數據庫自建庫起至2022年2月18日。英文檢索詞為“cerebral infarction（s）”“ischemic stroke（s）”“brain infarction（s）”“tirofiban”“aggrastat”，以主題詞+自由詞（未完全列出）進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻研究類型為RCT，語種僅限英文；符合中華醫學會神經病學分會歷年AIS診治指南診斷標準；試驗組予替羅非班治療，對照組予常規藥物治療、靜脈溶栓治療或血管內治療；結局指標包括顱內出血、癥狀性出血轉化、90 d預后良好[改良Rankin量表（mRS）評分≤2分認為預后良好］、死亡。

排除標準：RCT方法有誤或Jadad評分＜4分；重復發表文獻；研究數據缺失或無法提取出且無法與原作者聯系；綜述類、回顧性研究、個案報道、動物實驗、單臂研究等。

1.3 資料提取及質量評價

2名研究者通過閱讀標題、摘要及全文篩選文獻，當遇到有爭議文獻時，請第3名研究者評判是否納入研究，利用Excel表格收集納入文獻以下資料：作者、發表年份、國家、研究方法、治療劑量及給藥方式、是否盲法、是否分配隱藏、試驗組及對照組樣本量、分組依據、結局指標等。采用Jadad評分評價文獻質量，并評估其偏倚風險。

1.4 統計學處理

采用Cochrane協作網的RevMan 5.3軟件進行統計學處理，異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準為P=0.01），同時結合I2定量來判斷異質性大小。當P＜0.1，I2≥50%時異質性較大，采用隨機效應模型；當P≥0.1，I2＜50%時異質性較小，采用固定效應模型。計數資料根據Mantel-Haenszel方法計算合并優勢比（OR）和95%置信區間（CI）。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索獲得437篇文獻，最終納入5篇[8-12］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

結果見表1。納入文獻發表于2010年至2022年，涉及患者1 095例，其中試驗組542例，對照組553例；有2篇[9，11］來自歐美國家，3篇[8，10，12］來自中國；描述隨機分配方法的有4篇[8-10，12］，主要為隨機數字表法和計算機生成法，有2篇[9-10］使用雙盲法，2篇[8，11］使用結果判讀盲法，2篇[10-11］進行分配隱藏；所有文獻結局指標數據完整，詳見表1（①為顱內出血，②為癥狀性出血轉化，③為90 d預后良好，④為死亡）。納入的RCT均符合隨機對照原則，文獻質量較高，詳見表2。根據Cochrane系統評價員手冊對RCT文獻質量進行評價，所納入文獻總體風險水平較低，詳見圖2（圖中“+”為低風險，“？”為未知風險，余為高風險）。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Bias risk assessment chart of the included studies

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

表2 納入RCT文獻的Jadad評分（分）Tab.2 Jadad score of included RCTs（point）

2.3 Meta分析結果

2.3.1 安全性

顱內出血：有4篇文獻[9-12］報道，共納入738例患者。異質性檢驗結果，P=0.94，I2=0，采用固定效應模型。結果顯示，試驗組與對照組顱內出血發生率相當[OR=1.08，95%CI（0.72，1.62），P=0.72］，詳見圖3。

圖3 顱內出血的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plots of intracerebral haemorrhage

癥狀性出血轉化：有3篇文獻[8-9，12］報道，共納入627例患者。異質性檢驗結果，P=0.55，I2=0，采用固定效應模型。結果顯示，試驗組與對照組癥狀性出血轉化發生率相當[OR=0.80，95%CI（0.21，3.01），P=0.74］，詳見圖4。

圖4 癥狀性出血轉化的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plots of symptomatic hemorrhage transformation

死亡：有4篇文獻[8-9，11-12］報道，共納入883例患者。異質性檢驗結果，P=0.22，I2=32%，采用固定效應模型。結果顯示，試驗組死亡率明顯低于對照組[OR=0.46，95%CI（0.24，0.88），P=0.02］，詳見圖5。

圖5 死亡的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plots of death

2.3.2 有效性

有4篇文獻[8-10，12］報道，共納入851例患者。異質性檢驗結果，P=0.18，I2=38%，采用固定效應模型。結果顯示，試驗組90 d預后良好的發生率明顯高于對照組[OR=1.37，95%CI（1.02，1.85），P=0.03］，詳見圖6。

圖6 90 d預后良好的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plots of 90-day good prognosis

3 討論

腦卒中是世界人口第二大死因，也是我國人口主要的死因，雖然近10年我國腦卒中的死亡率未升高，但患病率及發病率卻在逐年升高。隨著我國人口老齡化問題的進一步加重，我國衛生系統面臨著巨大的壓力[2］。對AIS制訂有效的治療方案，降低腦卒中發病率、致死率及致殘率刻不容緩。

目前，治療AIS的有效藥物為溶栓類藥物，常見的代表藥物為阿替普酶及尿激酶[13-14］，該類藥物主要通過早期溶解纖維蛋白開通血管，但由于溶栓時間窗及各種禁忌證限制，能進行溶栓治療的患者較少，即使進行溶栓治療，其血管再通率也僅約為46%，其中還有14%～34%的患者會出現再閉塞[15-16］，且有顱內出血及其他部位出血等不良反應，但在時間窗內進行靜脈溶栓患者的獲益仍較未進行靜脈溶栓患者大。腦血管介入治療有多種術式，常見的有動脈溶栓術、機械取栓術、血管成形術、支架植入術等，可直接開通血管，但因上述術式常引起內皮細胞損傷、斑塊脫落，導致繼發血栓形成，易引起血管再閉塞（發生率為22%～34%）[17-18］；動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要病因，其發病機制與血小板聚集、內皮細胞破壞密切相關，使用抗血小板聚集藥物可預防缺血性腦卒中的發生，我國主要使用阿司匹林腸溶片及鹽酸氯吡格雷片治療，但由于存在氯吡格雷抵抗，影響了療效。

GPⅡb/Ⅲa受體大范圍分布于血小板表面，在血小板聚集和血栓形成中不可或缺[3］。替羅非班主要的作用靶點為該受體，因其具有高度特異性、高效性、半衰期短、可逆性抑制等特點，成為該類受體阻斷劑最常見藥物[4］。有研究認為，替羅非班除抑制血小板聚集外，還能促使血管內皮細胞向其他損傷處遷移和增殖，從而修復損傷的血管[19-20］。替羅非班最早應用于急性冠脈綜合征，且已被證實安全有效，為能有更寬的時間窗、更好的療效、更低的顱內出血風險來恢復腦灌注，一些探索性研究以替羅非班單獨治療或與靜脈溶栓或血管內治療聯合治療AIS。

有研究表明，替羅非班治療AIS可提高患者3個月內的預后[21］，有研究表明，動脈粥樣硬化性閉塞在成功再通后可能更容易再閉塞[22-23］，在動脈粥樣硬化性閉塞的患者中，炎性反應和血小板聚集可導致后續的缺血事件，替羅非班還有額外的抗炎作用，這可能有助于預防后續的缺血事件[24］。SEITZ等[25］也證明，替羅非班可減少AIS患者在阿替普酶誘導溶栓后腦梗死體積的50%。STRAUB等[26］還報道，替羅非班可減少梗死體積，并可促進阿替普酶誘導溶栓后的有效再灌注。可見，替羅非班降低死亡率及改善預后可能與預防血管再閉塞及縮小梗死面積相關。

本研究結果顯示，替羅非班治療AIS不會升高患者顱內出血及癥狀性出血轉化的發生率，且可顯著降低死亡率，還可改善患者的長期預后。本研究納入文獻質量較高，異質性較低，結果較穩健。但仍存在一些局限性，在檢索數據庫時可能存在檢索策略不完善，導致部分文獻缺漏，可能引起文獻納入偏倚；本研究中納入文獻過少，偏倚風險評估結果欠準確，可能導致異質性增加影響結論。因此，上述結論尚需更多高質量研究進一步驗證。