國內上市新型口服抗凝藥預防非瓣膜性房顫卒中藥物經濟學研究系統評價*

董衛華，周 慧

（西安交通大學第一附屬醫院藥學部，陜西 西安 710061）

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的心律失常，房顫患者卒中風險和致死性卒中發生率分別是非房顫患者的5倍[1］和2倍[2］。抗凝治療是房顫治療的重要手段，傳統口服抗凝藥華法林存在較多缺點，臨床應用受限。目前國內已上市的新型口服抗凝藥（NOAC）有利伐沙班、阿哌沙班和達比加群（后文中NOAC，僅指此3藥），其以確切的療效和更高的安全性受到臨床重視。近年來，美國、英國、加拿大、法國、德國等國發表了較多關于NOAC預防房顫卒中的藥物經濟學評價研究[3-7］，且研究結果多顯示NOAC比華法林更具經濟學優勢，而國內的相關研究結果與國外并不完全一致，這可能與我國的醫療保障制度、經濟發展水平、藥品價格制定與國外差異較大有關。本研究中結合文獻，對我國相關制度環境下NOAC與華法林及NOAC之間的藥物經濟學進行系統評價，為我國衛生政策的制訂、房顫治療的合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻處理

文獻檢索：計算機檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library數據庫，以及中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）數據庫、維普（VIP）數據庫，檢索時間為各數據庫自建庫起至2021年11月30日。采用主題詞、關鍵詞和自由詞相結合的檢索方式，根據具體數據庫進行調整。語種為中文或英文，英文檢索詞為“cost effectiveness”“cost benefit analysis”“cost utility”“cost”“pharmacoeconomics”“non-valvular atrial fibrillation”“Rivaroxaban”“Apixaban”“Dabigatran”“NOACs”“NVAF”，中文檢索詞為“成本效果”“成本效用”“成本效益”“最小成本”“藥物經濟學”“經濟學”“利伐沙班”“阿哌沙班”“達比加群”“新型口服抗凝藥”“心房顫動”“非瓣膜性心房顫動”。

文獻篩選：均為年齡＞18歲的非瓣膜性房顫（NVAF）患者，且其均口服抗栓藥華法林、阿司匹林、氯吡格雷或NOAC預防腦卒中。研究者所處地域為中國，成本計算基于采用中國環境，均為隨機對照試驗（RCT）。排除未使用模型或模型描述模糊，未進行敏感性分析，綜述、摘要、數據獲取不全文獻及重復文獻。

資料提?。河?名研究人員獨立提取文獻資料并交叉核對，遇到分歧則互相討論或咨詢解決。提取內容包括，第一作者與發表年份、研究題目、發表雜志、研究角度、研究人群、干預方案與對照方案（均為口服抗凝藥物）、評價方法、采用模型、成本類型、效果/效用來源、貼現率、模擬時長、循環周期、成本、質量調整生命年（QALY）、增量成本-效果比（ICER）、敏感度分析。

文獻質量評價[8］：評估標準共包含6部分、24個條目。其中“題目與摘要”2條（題目、摘要）；“前言”1條（研究背景與目的）；“方法”14條（分別為目標人群與亞組、機構位置、研究角度、對照、時間長度、貼現率、健康結果選擇、結果測量、基于結果偏好的測量評估、估算資源與成本、貨幣價格與換算、模型選擇、假設、分析方法）；“結果”4條（研究參數、增量成本與結果、不確定性描述、異質性描述）；“討論”1條（研究結果、局限性、代表性及當前知識）；“其他”2條（資金來源、利益沖突）。由2位研究人員對納入文獻逐一對照評估，完全達標計2分，部分達標計1分，完全不達標計0分，有分歧之處討論解決。參照我國《藥物經濟學評價報告質量評估指南》的一級指標權重[9］，設定各部分權重系數：“題目與摘 要”0.074，“前 言”0.123，“方 法”0.382，“結 果”0.279，“討論與其他”0.142。評價總分=A×0.074+B×0.123+C×0.382+D×0.279+E×0.142，式中：A，B，C，D，E依次為前述各部分條目得分之和。總分≥75%時，報告具有一定參考價值；60%≤總分＜75%時，報告根據實際情況修改完善后有一定參考價值；總分＜60%時，報告無參考價值。

1.2 數據處理

采用描述性方法總結分析納入文獻的特征與藥物經濟學研究結果。當ICER低于所報告的支付意愿（WTP）值（為研究年份該國人均GDP的3倍）時，即有成本-效果優勢；當參數在既定范圍內變化可造成ICER高于WTP時，即為敏感。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索得文獻1 614篇，最終納入10篇，其中英文4篇，中文6篇。最早1篇發表于2014年。文獻篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征

納入文獻的基本特征見表1。分別有7項、6項、4項、3項研究比較了利伐沙班、達比加群（150 mg）、達比加群（110 mg）、阿哌沙班相對華法林，各有1項研究對比了達比加群相對利伐沙班或華法林的經濟學特征。僅有1項研究得到制藥企業支持完成[13］。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 模型選擇情況

10篇文獻均采用模型分析，模型的健康狀態共8個，包括缺血性卒中（IS）、短暫性腦缺血發作（TIA）、系統性栓塞（SE）、出血性卒中（HS）、腦出血（ICH）、腦外出血（ECH）、急性心肌梗死（AMI）、微小出血（代表NVAF患者的主要臨床結果）。分別有5項、1項、2項、1項、1項研究中采用4個、5個、6個、7個、8個健康狀態。

2.4 文獻質量評價

結果見表1。10項研究均具有一定參考價值（得分均大于75%），扣分項包括，摘要中未明確研究角度；估算成本的日期不明確；未說明模型選擇的原因；未展示模型結構圖；未充分明確分析方法中處理缺失或異常數據的方法、對模型進行驗證或調整的方法等；研究參數的值、范圍、概率分布等未全面報告；未對所有輸入的模型參數進行敏感性分析（只分析部分參數）；中文文獻多未明確研究者的利益沖突。

2.5 藥物經濟學評價結果

整個生命周期，10項研究中有9項顯示，NOAC比華法林的平均增量QALY為（1.31±1.46）年，其中，利伐沙班、達比加群、阿哌沙班增量QALY分別為（1.64±1.93）年、（1.39±1.36）年、（0.52±0.35）年，且總的增量成本高于華法林。1項研究表明，達比加群比利伐沙班的平均增量QALY為0.25年，且利伐沙班、阿哌沙班的總成本均低于華法林[10］。詳見表2（DONG等[13］的研究中，2016年計算成本時藥品價格采用其2018年數據，單因素敏感性分析結果通過情境分析得出）。

表2 NOAC用于預防NVAF患者卒中的成本-效果分析結果Tab.2 Results of cost-effectiveness analysis of NOAC used for the prevention of patients with NVAF and stroke

利伐沙班對比華法林：7項研究進行了比較，其中2篇研究[10-11］顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，利伐沙班較華法林更具有成本-效果優勢。4篇研究顯示[14，16-17，19］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，華法林較利伐沙班具有成本-效果優勢。1篇研究[12］顯示，以1倍城鎮居民可支配收入（36 396.00元）為WTP閾值，對城鎮醫保患者，利伐沙班為優勢方案；以1倍農村居民人均可支配收入（13 432.00元）為WTP閾值，對于新農合患者，華法林為優勢方案；對于自費患者，當WTP＜60 688.5元時，華法林為優勢方案；大于該值時，利伐沙班為優勢方案。

利伐沙班對比阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷：1項研究進行了比較[19］，對于CHADS2評分為3分的房顫患者，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷比利伐沙班更具有經濟學優勢。

阿哌沙班對比華法林：4項研究進行了比較。其中1項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，阿哌沙班比華法林具有絕對經濟學優勢[10］；3項研究認為[14-16］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值時，阿哌沙班無經濟學優勢；2項研究認為，以3倍深圳GDP為WTP閾值時，阿哌沙班比華法林具有經濟學優勢[15-16］。

達比加群對比華法林：6項研究比較了達比加群（150 mg）與華法林的經濟性，其中2項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群（150 mg）比華法林更有經濟學優勢[10-11］；4項研究顯示無論是以3倍我國人均GDP為WTP閾值[14，16-17］，還是以城鎮醫?；颊?倍城鎮居民可支配收入、新農合患者1倍農村居民人均可支配收入為WTP閾值[12］，達比加群（150 mg）均無經濟學優勢。

4項研究比較了達比加群（110 mg）與華法林的經濟性，其中2項研究顯示，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群（110 mg）比華法林更有經濟學優勢[10-11］；2項研究顯示，無論是以3倍我國人均GDP為WTP閾值[16］，還是以（城鎮醫?；颊撸?倍城鎮居民可支配收入、（新農合患者）1倍農村居民人均可支配收入為WTP閾值[12］，達比加群（110 mg）均無經濟學優勢。

續表2 NOAC用于預防NVAF患者卒中的成本-效果分析結果Continued Tab.2 Results of cost-effectiveness analysis of NOAC used for the prevention of patients with NVAF and stroke

1項研究比較了達比加群（不分劑量）與華法林的經濟性，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群無經濟學優勢[18］。

達比加群對比利伐沙班：1項研究比較了達比加群與利伐沙班的成本-效果比[13］，以3倍我國人均GDP為WTP閾值，達比加群比利伐沙班更具有成本-效果優勢。

2.6 敏感性分析結果

10項研究均進行了確定性敏感度分析，其中8項進行了單因素分析[10-12，14-18］，1項研究進行了單因素分析和雙因素分析[19］，1項研究進行了情境分析[13］；7項研究進行了概率敏感性分析[10-14，17，19］。其中5項單因素分析用颶風圖展示[10-11，14，17，19］，4項概率敏感性分析用成本-效果可接受曲線展示[11，14，17，19］，2項用散點圖展示[10-11］。

8項研究的基線結果比較穩健，即所輸入參數在設定范圍內變化均不能使ICER高于WTP閾值。2項研究的結果受個別參數的影響而敏感，其中1項研究的參數“缺血性卒中的風險比（阿哌沙班比華法林）”發生變化時，ICER將高于WTP閾值[10］；另一項研究的參數“利伐沙班的成本”降低至$123時，ICER低于WTP閾值[19］。

3 討論

3.1 藥物經濟學評價結果

2014年至2019年的7項研究采用3倍我國人均GDP作為WTP閾值，結果NOAC相比華法林均無成本-效果優勢；2020年的1項研究分別采用城鎮、農村居民可支配收入為WTP閾值，分別得出了利伐沙班為城鎮醫?；颊?、華法林為新農合患者的優勢方案；而2021年的2項研究結果與之完全不同，表明利伐沙班、達比加群、阿哌沙班均比華法林更具有成本-效果優勢。原因較多，如我國人均GDP逐年上升、藥品價格逐年下降、醫療服務項目價格調整、貼現率值得采納等，但藥品價格下降可能是最重要的因素，因為近年來隨著國家藥品集中采購制度的逐步實施，NOAC的價格逐漸大幅下降，顯著影響了治療方案的總成本。

3.2 WTP閾值

本研究中設計WTP閾值時，不僅納入3倍我國人均GDP值，還納入經濟發展水平較高的北京、上海、深圳的3倍人均GDP值[15-16，19］，以及城鎮農村居民人均可支配收入[12］。關于WTP閾值的確定，《中國藥物經濟學指南（2020版）》指出，我國尚無關于增量分析中QALY值的統一標準，一般采用世界衛生組織（WHO）對于產出指標為傷殘調整生命年的經濟學評價推薦意見，即：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得。我國經濟發展不平衡，各地人均GDP差異較大，若評價全國范圍內的衛生決策服務，建議仍采用全國水平的人均GDP，如果評價某地區的衛生決策服務，可采用本地區的人均GDP[20］。將居民人均可支配收入作為WTP閾值是一種新的嘗試，但尚待商榷和驗證。

3.3 臨床數據來源與貼現率

納入研究的臨床數據（如轉移概率）大多來源于大型國際多中心RCT研究，如RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE及XANTUS試驗，部分研究采用上述試驗中的中國人群或亞洲人群數據，以保證結果的適用性。所有文獻均采用了貼現率進行貼現，5項研究采用3%、2項研究采用3.5%、3項研究采用5%作為貼現率。關于貼現率的采納值，《中國藥物經濟學指南（2020版）》建議采用每年5%的貼現率進行分析，同時在0～8%之間對貼現率進行敏感度分析[20］。

3.4 質量評價

本研究采用國際藥物經濟學與結果研究學會（ISPOR）發布的衛生經濟評估報告綜合標準（CHEERS清單），作為所納入藥物經濟學研究報告的質量評價項目內容，同時參考我國《藥物經濟學評價報告質量評估指南》設定一級指標的權重，再根據權重進行總分計算，避免了無權重系數計算得分造成質量評價結果的不科學與不合理，使質量評價結果更可靠。但采用CHEERS清單+權重計分的質量評價方法仍存在局限，即注重于各項報告內容的齊備而忽略了報告質量。如“強烈建議提供研究參數表”，但對參數的來源、質量未作具體要求；“強烈建議提供模型結構圖”，但對模型結構的質量無具體要求；“要求報告貼現率”，但對貼現率的最佳取值范圍無具體要求。

3.5 本研究的局限性

本研究所納入的藥物經濟學研究文獻，其使用的模型、循環周期、貼現率及研究時限存在差異，WTP閾值的采納也不完全相同，因此難以定量匯總分析，故采用描述性分析進行系統評價；此外，現有的國內藥物經濟學研究文獻缺乏NOAC成本-效果之間的頭對頭比較，僅1項研究比較了利伐沙班與達比加群的經濟性，因此利伐沙班與阿哌沙班、達比加群不同劑量組與阿哌沙班之間的藥物經濟性優劣尚不清楚，有待今后進一步研究。