廣東省東莞市4家綜合醫院患兒圍術期質子泵抑制劑預防用藥合理性評價*

解 燕，彭 昊，朱永坤，李偉勛，袁志輝，李 健

（1．廣東省東莞市松山湖中心醫院，廣東 東莞 523326；2.廣東省東莞市東部中心醫院，廣東 東莞 523570；3.廣東省東莞市茶山醫院，廣東 東莞 523378；4.廣東省東莞市濱海灣中心醫院，廣東 東莞 523899）

質子泵抑制劑（PPI）為臨床常用制酸藥[1］，一直被認為是使用相對安全的藥物，但隨著其大量使用，近幾年新的嚴重不良反應報道明顯增加，且更易發生于兒童。WANG等[2］針對瑞士兒童的全國性隊列研究顯示，既往PPI的使用會明顯增加兒童哮喘的風險；FREEDBERG等[3］研究發現，青少年使用PPI會顯著增加骨折風險。國內外兒科專家對兒童使用PPI一直持謹慎態度，2019年中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組發布《兒童質子泵抑制劑合理使用專家共識（2019年版）》[4］，明確了兒童PPI治療性應用與預防性應用的適應證、用藥方法等，但綜合醫院兒童圍術期預防性使用PPI濫用現象仍較嚴重，國內缺乏對此現象深入分析的報道。在此，擬對東莞市4家綜合醫院兒童圍術期PPI預防性使用情況進行調查及分析，旨在規范兒童PPI的使用，規避用藥風險。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，通過醫院信息系統（HIS）收集東莞市4家綜合醫院（其中三級甲等2家，包括松山湖中心醫院、濱海灣中心醫院；二級甲等2家，包括東部中心醫院、茶山醫院）2020年7月1日至9月30日在院且行擇期手術患兒（年齡＜18歲）的病歷，圍術期均預防性應用PPI，且病歷與手術資料完整、住院時間不少于3 d；排除未進行手術（包括進行有創操作）、PPI作為治療用藥（用于胃十二指腸潰瘍、消化道出血、幽門螺桿菌感染等）、臨床醫師認為有PPI使用禁忌證等情況的病歷，最終納入有效病歷284份，涉及患兒284例。

1.2 方法

查閱病歷及醫囑，按提前設定的表格逐項填寫患兒信息：1）基本情況，包括患兒的性別、年齡、科室、主要診斷。2）手術情況，包括手術名稱及其操作持續時間。3）PPI使用情況，包括藥品名稱、用法用量、溶劑、療程。雙人錄入、核對病例資料信息。根據《質子泵抑制劑臨床應用指導原則》（2020年版）、《兒童質子泵抑制劑合理使用專家共識》（2019年版）[4］及藥品說明書，從適應證、遴選藥品、給藥途徑、用法用量、溶劑及療程等方面點評醫囑的合理性，并記錄不合理原因。

1.3 兒童預防應激性黏膜病變（SRMD）指征

符合以下一項高危情況者可預防性使用PPI：機械通氣超過48 h；凝血功能障礙，服用抗凝或抗血小板藥物；原有消化道潰瘍或出血病史；嚴重顱腦、頸脊髓損傷；嚴重燒傷、嚴重創傷、多發傷；慢性肝臟疾病或急性肝功能衰竭；急性腎功能衰竭或接受腎臟替代治療；急性呼吸窘迫綜合征；心腦血管意外；膿毒癥、敗血癥；休克或持續低血壓；嚴重心理應激，如精神創傷等；各種困難、復雜手術。若符合以下兩項者也可預防用藥：重癥監護室住院時間＞1周；大劑量使用糖皮質激素（氫化可的松劑量＞250 mg/d）；糞便隱血持續時間＞3 d；合并用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。

2 結果

2.1 基本情況

284例患兒中，男173例（60.92%），女111例（39.08%）。患兒年齡1～17歲，中位年齡13.3歲。

2.2 PPI不合理使用類型

全部病例均存在不合理用藥，主要表現為無適應證用藥（均為用于預防SRMD），其次為給藥途徑不合理等。詳見表1。

表1 PPI不合理使用類型分布（n=284）Tab.1 Distribution of irrational use types of PPI（n=284）

2.3 PPI使用品種

258例患兒使用1種PPI（90.85%），26例使用2種PPI（9.15%）。共涉及4個PPI品種，以奧美拉唑（靜脈滴注）為主。詳見表2。

表2 PPI使用品種分布（n=310）Tab.2 Distribution of different types of PPI（n=310）

2.4 PPI用藥時機及療程

PPI的給藥時機主要為術后（258例，90.85%），其余為術前（26例，9.15%）；PPI用藥療程1～22 d，中位療程3.14 d。

2.5 PPI不合理使用科室

涉及科室以骨科不合理使用PPI情況較嚴重，其次為耳鼻咽喉科。詳見表3。

表3 PPI不合理使用科室分布（n=284）Tab.3 Distribution of departments in unreasonable use of PPI（n=284）

3 討論

3.1 總體情況

圍術期預防性使用PPI是藥物濫用的重災區，馬志會等[5］調查發現，某院外科系統圍手術期PPI不合理使用率達70.80%，以給藥頻次超標、無適應證用藥及術后療程過長較多見。目前對圍術期PPI不合理使用的研究多已排除兒童（＜18歲），但該人群應得到更多關注。本研究結果顯示，納入醫院患兒圍術期PPI預防性應用均不合理，且以預防SRMD占比最大。SRMD是機體在嚴重創傷（如顱腦損傷、創傷性休克等）、復雜手術（如器官移植、手術時間＞3 h等）、危重疾病等嚴重應激狀態下因內臟血流灌注不足或胃腸道黏膜缺血而導致的急性消化道黏膜糜爛、潰瘍、出血等，PPI因能迅速改變胃內酸性環境而用于預防SRMD。本調查中發現，除少數病例具備嚴重創傷、手術時間＞3 h、大劑量糖皮質激素合并NSAIDs的危險因素，有預防性使用PPI指征外，絕大多數患兒無合并癥且手術級別均為一、二級，較簡單（如扁桃體切除術、骨折內固定術等），手術時間不超過3 h，出血量少，術后當天可恢復飲食，不具備SRMD的高危因素。之所以普遍使用PPI預防，分析原因可能為，1）部分外科醫師誤以為手術也是應激源之一；2）綜合醫院外科收治患者以成人為主，醫師對患兒童病理生理及相關指南了解甚少，過度恐懼兒發生SRMD；3）外科醫師未準確掌握相關指南及PPI藥物知識，導致PPI因臨床極少觀察到其不良反應而一直被認為相對安全而廣泛使用。

3.2 品種選擇

由于兒童的解剖、生理和生化功能，尤其是肝、腎、神經和內分泌功能與成人差異很大，且藥物效應動力學和藥物代謝動力學有其自身規律，導致PPI在兒童中研究證據不夠充分，國內所有PPI藥品說明書均未規定可用于患兒。美國食品和藥物管理局批準PPI僅限于患兒短期治療癥狀性胃食管反流和食管炎。雖然國內外藥品說明書均未提及PPI在兒童圍術期使用，但大量研究已證實PPI可減少具有SRMD危險因素患者的出血風險。一項Meta分析顯示，預防性使用PPI可明顯降低有SRMD風險危重患者的臨床出血率[6］。奧美拉唑在兒童臨床使用經驗較多，因此《質子泵抑制劑臨床應用指導原則（2020年版）》僅推薦其用于兒童。本調查中發現，患兒圍術期用藥以奧美拉唑為主；其他PPI中雷貝拉唑使用最多，這與譚建中等[7］對成人圍術期PPI研究的結果相符，表明在PPI選擇方面，外科醫師未留意藥品說明書中對兒童用藥的標注，常超藥品說明書用藥，存在極大的醫療風險。本調查中還發現，85.16%的患兒預防性使用PPI時首選注射劑，而絕大多數患兒術后當天即恢復飲食，這違背了能口服不給予注射的兒童合理用藥基本原則。

3.3 用法用量

兒童用藥劑量應按藥品說明書推薦的兒童劑量，根據兒童體質量或體表面積計算[8］。PPI藥品說明書未推薦兒童圍術期預防用藥的劑量，查閱國內外指南，參照兒童消化性潰瘍、慢性胃炎的治療劑量，對于嚴重創傷、高危因素患兒的應激性潰瘍預防，建議奧美拉唑0.6～0.8 mg/kg，每8 h或12 h 1次，靜脈給藥。本研究中，≤3歲兒童用量固定為10 mg（每日1次），4～6歲用量為20 mg（每日2次）或40 mg（每日1次），未按兒童體質量調整劑量及給藥頻次，單次用藥劑量過大，不良反應風險增加，同時，用藥頻次不足導致抑制胃酸分泌時間不足，無法保證胃內pH≥4的時間。

3.4 用藥時機及療程

PPI預防SRMD的目標是控制胃內pH≥4，對于嚴重創傷、重癥患兒，應在危險因素出現后予靜脈注射或滴注，對擬行重大手術或兼具危險因素的擇期手術患兒，若存在SRMD危險因素，可在術前口服或靜脈應用抑酸藥，以提高胃內pH，預防SRMD。本研究中發現，存在SRMD危險因素的兒童手術絕大多數為擇期手術，本應在術前給藥，但實際超9成為術后給藥，會嚴重影響預防用藥效果。美國醫療衛生系統藥師協會（ASHP）指南認為，患者的高危因素解除后即可停藥，本研究中PPI使用療程最長者（22 d）為1例因車禍致多發性骨折的患兒，入院后因具備SRMD危險因素（嚴重創傷、多發傷）開始預防性使用奧美拉唑注射劑，入院第2天行多發性骨折內固定術，手術時長為565 min，術后續用，入院第5天患兒一般情況好且開始全流質飲食，危險因素已解除，應停用PPI，但臨床仍繼續靜脈用藥至入院第15天，后更換為艾司奧美拉唑口服直至出院，且出院帶藥艾司奧美拉唑仍有7 d。PPI預防用藥時間過長，一方面會加重患兒的家庭經濟負擔，更嚴重的是顯著升高胃內pH會影響兒童的生長發育。

3.5 不合理用藥科室

有文獻報道，外科使用PPI預防SRMD不規范，其中又以骨科和普通外科預防用藥不合理情況較嚴重[9］。李海燕等[10］研究發現，骨科過度使用PPI與患者同時合用糖皮質激素（GC）、抗凝藥、NSAIDs密切相關。本調查中發現，兒童預防性使用PPI不合理科室與成人存在差異，以骨科、耳鼻喉科不合理用藥較嚴重，這是因為骨折、扁桃體腫大等為兒童行手術治療的常見疾病，術后常使用GC和NSAIDs止痛，PPI無指征用于預防GC和NSAIDs相關消化道損傷。GC有誘發或加重潰瘍出血的風險，有研究報道，72%的醫師會為接受GC治療的患者開具PPI護胃處理[11］，本研究中這一現象在兒童圍術期更常見。近年研究均顯示，GC導致消化道出血的發生率較低，如2019年的一項Meta分析顯示，使用GC并未明顯升高消化道出血發生率[12］。一項針對使用糖皮質激素治療哮喘急性發作患兒的回顧性研究顯示，GC導致消化道出血的發生率極低，且PPI預防使用組與未預防組相比，并未降低消化道出血發生率，說明GC使用后并不需常規應用PPI預防[13］。因此，對于單用GC的患兒不應常規使用PPI預防。NSAIDs抑制環氧合酶（COX）活性會導致藥物相關性胃腸黏膜損傷，大量研究表明，PPI對NSAIDs相關性胃腸黏膜損傷預防及治療均有效果，但并非任何情況下使用NSAIDs都需同時使用PPI。《ACCF/ACG/AHA2010降低血小板治療及應用非甾體類抗炎藥物胃腸道風險的專家共識》指出，NSAIDs引起黏膜損傷的預防或治療方案應根據對患者危險因素的評估制訂，不推薦低風險患者常規預防性使用PPI，其從預防性用藥中獲益并不多。本研究中患兒均無潰瘍病史，單用NSAIDs屬低風險，不應預防性使用PPI；對于部分術后聯用2種NSAIDs（兩種NSAIDs使用的合理性不在此討論范圍），可預防性使用PPI，但應在恢復飲食后調整為口服制劑。

3.6 規范使用建議

兒童圍術期預防性使用PPI在給藥途徑、用藥時機與療程不合理的情況方面與成人相似，但在適應證、品種選擇、用法用量方面存在的問題遠多于成人。兒童PPI不合理用藥干預在基于成人的措施上，需有其獨特之處，建議從以下幾個方面干預：1）醫院藥事管理部門參照國家PPI指導原則，結合外科圍術期合并用藥特點，制訂PPI相關管理規定，如應激性潰瘍預防性使用PPI的規范，抗血小板聚集藥、抗凝藥、GC，NSAIDs相關消化道損傷預防性使用PPI管理規范，明確成人及兒童預防性使用PPI的具體條款。2）對圍術期PPI處方前置審核，重點關注兒童PPI使用合理性，降低兒童PPI超藥品說明書用藥風險。同時，結合行政手段對兒童PPI醫囑進行適宜性點評及考核。3）臨床藥師積極開展外科醫師培訓工作，培訓內容應包括：應激性潰瘍的定義、危險因素、PPI預防指征；兒童用藥特點及PPI用于兒童藥效特點；兒童用藥原則（能口服不注射），若年齡較小的兒童無法吞咽膠囊，可使用多單元微囊系統（MUPS）劑型。4）臨床藥師應熟悉兒童胃酸分泌的特點，并查閱國內外指南、文獻、DRUGDEX?system，形成兒童PPI使用的依據，用循證證據減少臨床醫師依個人經驗而得出的顧慮。5）兒童使用PPI需謹慎，盡量選擇奧美拉唑并超藥品說明書用藥流程（知情同意等）操作。6）臨床藥師應收集兒童短期及長期使用PPI的直接和間接證據，進一步評估及完善兒童PPI相關數據。

3.7 本研究局限性

本研究中納入東莞市4家綜合醫院相關數據，雖保證了調查的客觀性、真實性和一致性，能體現該地區不合理用藥現狀，但也存在以下不足。一是僅選取綜合醫院，不能完全代表兒童專科醫院的用藥情況；二是本研究為回顧性分析而非隨機對照試驗，調查結果可能存在一定偏倚，需在今后的調查研究中進一步探討。