1例耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌肺炎伴腎功能亢進患兒的藥學監護*

陶 春，黃 玉，李艷鈺，石 敏，肖 溢

（四川省自貢市第四人民醫院，四川 自貢 643000）

腎功能亢進（ARC）主要發生在創傷、燒傷、膿毒癥早期高血流動力學狀態、使用活血管藥物患者[1］。近些年，ARC在危重患者中的報道越來越多，其會降低主要經腎臟排泄抗菌藥物的血藥濃度，導致抗感染治療失敗[2］。本研究中，臨床藥師參與1例耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）肺炎伴ARC患兒的抗感染治療過程，根據其感染癥狀和體征，結合國內外文獻分析抗感染治療失敗的原因并及時調整治療方案，患兒肺部感染治愈。現報道如下。

1 病例資料

患兒，女，12歲，身高155 cm，體質量40 kg，體表面積1.39 m2。因“車禍傷后呼之不應1+h”于2020年12月2日收入急診重癥監護室。入院前1+h，患兒不慎被車撞傷，傷后出現呼之不應，伴惡心，無嘔吐、肢體抽搐、口角喎斜、大小便失禁。經急救車送入我院，予建立靜脈通道、吸氧、頸托固定等處理后，以“閉合性顱腦損傷（特重型）”收入。自患病以來，患兒神志昏迷，未進食，大小便未解。既往史無特殊。

體格檢查：急性面容，平車推入，被動體位，深昏迷。頭顱腫脹畸形，右額部可捫及5 cm×5 cm大小頭皮血腫，少許挫擦傷，頭頂枕部可捫及10 cm×10 cm頭皮血腫，左側瞳孔直徑4 mm，對光反射遲鈍，右側瞳孔直徑5 mm，對光反射消失。頸托固定在位，頸軟無抵抗。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性羅音。腹壁反射消失，雙側肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱、跟腱反射消失，右側Babinski征陽性，腦膜刺激征檢查不合作。聽力、嗅覺、伸舌、胸骨壓痛、雙側語音震顫、腹部壓痛、反跳痛無法查。余無特殊。

輔助檢查：頭、頸、胸、腹CT示，1）右額顳頂部、左側頂部硬膜下出血，右側較多，最寬處約1.1 cm，中線結構明顯左移約1.2 cm；2）蛛網膜下腔出血；3）顱骨未見確切骨折，頭皮軟組織腫脹明顯；4）左側第4，6，9肋骨骨皮質局部稍皺褶；5）左肺上下葉見散在斑片狀磨玻璃密度增高影，挫傷待排除；6）左前下胸壁內側見少許氣體影，胸壁積氣可能；7）脾臟實質密度欠均勻，脾臟邊緣較模糊，外下緣少許密度增高影，挫傷可能；8）盆腔積液。實驗室檢查（血氣分析）：鈣離子濃度1.14 mmol/L，標準堿剩余-5.60 mmol/L，pH 7.33，鉀離子濃度2.40 mmol/L，乳酸濃度1.80 mmol/L，動脈氧分壓195.00 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

入院診斷：閉合性顱腦損傷（特重型）；創傷性急性硬膜下出血；創傷性蛛網膜下出血；腦疝；頭皮血腫；左側第4，6，9肋骨骨折可能；左側肺挫傷；創傷性脾挫傷；水、電解質、酸堿代謝紊亂。

2 主要診療過程

入院第1天，予甘露醇250 mL靜脈滴注+呋塞米20 mg靜脈注射脫水降顱內壓、氨甲環酸1 g靜脈滴注止血、呼吸機輔助呼吸等對癥支持治療；并在急診全身麻醉下行神經內鏡下右側額顳頂硬膜下血腫清除術+腦脊液漏修補術+去骨瓣減壓術。硬膜外引流、創腔引流管通暢在位，肌酐清除率（CCr）126.89 mL/min。次日，患兒出現發熱，最高體溫（Tmax）38.5℃，白細胞計數（WBC）13.64×109/L，中性粒細胞比例（NE%）83.7%，降鈣素原（PCT）3.32 ng/mL，超敏C反應蛋白（hs-CRP）9.99 mg/L，CCr 136.86 mL/min。臨床醫師考慮為肺部感染，予頭孢他啶抗感染。余治療同前。

入院第4天，患兒呈鎮靜狀態，呼吸機輔助呼吸。體溫呈緩慢升高趨勢，波動于38.3～38.7℃。氣道內出現較多黏稠痰，雙肺呼吸音粗，能聞及濕羅音，右顳頂枕部可捫及皮下積液。WBC 9.32×109/L，NE%75.2%，PCT 1.28 ng/mL，hs-CRP101.11mg/L，CCr138.91mL/min；肺部影像學提示感染。臨床醫師考慮抗感染方案效果欠佳，調整為頭孢哌酮舒巴坦鈉治療，并送檢痰培養和血培養。余治療同前。

入院第6天，痰涂片（1 d前送檢）細菌、真菌，顯微鏡檢查結果示，革蘭陰性桿菌（+++），每低倍視野中，上皮細胞數少于10個，WBC數超過25個。

入院第8天，患兒神志嗜睡，能點頭交流，接受簡單指令活動，已拔除氣管插管，轉入神經外科。Tmax38.4℃，雙肺聞及濕羅音，氣道內仍有較多黏稠痰，較前變化不大。痰培養+藥物敏感性（簡稱藥敏）試驗結果（3 d前送檢）提示有鮑曼不動桿菌，慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星對其敏感，阿米卡星紙片擴散（KB）法測得抑菌圈直徑為17 mm，無最低抑菌濃度（MIC）值；對頭孢哌酮舒巴坦鈉、氨芐西林舒巴坦中介敏感；其余均耐藥，無替加環素藥敏結果。經治療，患兒Tmax、PCT等炎性指標較前下降，繼續當前抗感染治療并監測感染指標。

入院第10天，患兒出現陣發性發熱，Tmax38.9℃，痰量及性狀無明顯改善，肺部影像學較6 d前滲出增多。患者持續性高熱，Tmax呈上升趨勢，痰液無明顯變化，結合患者肺部影像學資料，臨床藥師認為肺部感染控制欠佳，并根據痰培養、藥敏試驗結果及文獻資料[3-5］，建議調整抗感染方案為，頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星，臨床醫師采納。第11，13天行右顳頂枕部皮下積液穿刺術。

入院第14天，痰涂片（1 d前送檢）細菌、真菌檢查結果示，革蘭陰性桿菌（+++），顯微鏡每低倍視野中，上皮細胞小于10個，WBC超過25個；尿常規示，紅細胞計數48.9個/μL，余無明顯異常；血培養、膿培養（標本為3 d前送檢的右顳頂枕部皮下積液）結果為陰性。

入院第15天，患兒仍持續陣發性發熱，近期Tmax達39℃，需使用柴胡注射液、布洛芬混懸液和物理降溫。右顳頂枕部可捫及皮下積液，較前減少，余無特殊。痰培養結果（3 d前送檢）示鮑曼不動桿菌（大量）。當日尿培養+藥敏結果（3 d前送檢）提示屎腸球菌（菌落計數＞1×105cfu/mL），對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素敏感；其余均耐藥。腦脊液（CSF）常規，血性：顏色，混濁，潘氏球蛋白陽性，紅細胞計數15 000個/μL；葡萄糖3.41 mmol/L，血糖6.7 mmol/L，腦脊液糖濃度/血糖濃度=0.51；WBC 2 502個/μL；氯離子105.70 mmol/L；總蛋白3.10 g/L；乳酸脫氫酶437.00 U/L；腺苷脫氨酶9.10 U/L，余無明顯異常；腦膜刺激征陰性。感染指標無明顯升高。臨床醫師擬調整抗感染方案為美羅培南+萬古霉素以覆蓋尿路的屎腸球菌和經驗性治療顱內感染。但臨床藥師通過查閱文獻，結合患兒病理生理特征和抗菌藥藥物代謝動力學/藥物效應動力學特點，認為患兒無明顯顱內感染和尿路感染的癥狀和體征，且該方案不能覆蓋CRAB肺炎，患兒ARC是導致治療CRAB肺炎失敗的原因，建議加用主要經肝膽系統排泄的替加環素，臨床醫師采納。

入院第16天，患兒仍有發熱，但峰值較前降低，頻次較前減少；第18天體溫恢復正常，咳少量稀薄痰，臨床藥師建議停用阿米卡星，余抗感染治療同前；入院第24天，臨床藥師認為患兒療程足夠，建議停用抗菌藥物，臨床醫師采納。患兒肺部感染治愈后，繼續行創傷后的康復治療。

患兒住院期間抗感染治療方案見表1（注射用替加環素首劑給予100 mg），實驗室感染指標及CCr變化情況見表2。

表1 患兒住院期間的抗感染治療方案Tab.1 Anti-infection treatment plan for the child during the hospitalization

表2 患兒住院期間實驗室感染指標和CCr變化情況Tab.2 Changes of laboratory infection indexes and creatinine clearance rate during the hospitalization

3 討論

3.1 ARC發生判定

研究表明，危重患者ARC發生率為20%～65%，但臨床常忽視[6］。ARC會導致經腎臟排泄的抗菌藥物療效降低，識別ARC患者有助于優化抗感染治療方案[2，7-9］。本例患兒年齡小，有嚴重外傷，行大手術，病情危重，具有發生ARC的多項高危因素[1，10-12］。入院后持續監測腎功能，CCr波動于126.89～200.07 mL/min，且長時間超過130 mL/min，可判定為ARC[8］。

3.2 抗CRAB感染方案的確定

3.2.1 初始方案選擇

2020年中國細菌耐藥監測報告[13］顯示，CRAB檢出率雖有下降趨勢，但仍較高。鮑曼不動桿菌具有強大的獲得性耐藥及傳播能力[14］。舒巴坦對鮑曼不動桿菌的獨特活性已通過體外研究[15］、動物模型[16］和臨床結果[17］得到證實。對于CRAB感染的治療，指南[4，18-19］主要推薦以大劑量舒巴坦或其復合制劑為基礎，聯合藥敏報告提示敏感的抗菌藥物，如替加環素（劑量加倍）、黏菌素、米諾環素、氨基苷類，聯合方案無首選和次選之分，但需綜合考慮病原菌的敏感性、感染部位及嚴重程度、患者病理生理狀態、抗菌藥物作用特點和可獲得性。考慮到無黏菌素、米諾環素和替加環素的藥敏試驗結果，且黏菌素和米諾環素院內不可獲得，臨床藥師據此選擇了頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星的初始治療方案。

3.2.2 高熱原因及初始方案治療失敗原因分析

患兒CSF常規示細胞數偏高，尿標本培養出屎腸球菌，頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星不能覆蓋顱內感染常見病原菌，也不能治療尿路培養出的屎腸球菌，臨床醫師認為是顱內和尿路感染引起的持續性高熱，擬使用萬古霉素+美羅培南抗感染。

臨床藥師結合臨床表現和實驗室檢查結果分析。如果神經外科術后或顱腦外傷患者出現新的頭痛、發熱、腦膜刺激征、癲癇發作和/或意識障礙加重提示顱內感染，發熱和意識下降是最一致的臨床表現[20］。有研究表明，幾乎全部細菌性腦膜炎患者（95%）至少表現出頭痛、發燒、頸強直和精神狀態改變4項癥狀中的2項[21］。患者僅有發熱，對腦膜炎和腦室炎診斷的特異性較低，僅在排除其他感染源引起的發熱后，才提示顱內感染可能，而患者存在肺部感染，臨床表現與典型的顱內感染不符。

細菌性腦膜炎的診斷依賴于腰椎穿刺后腦脊液的各項檢查，典型的異常指標包括CSF糖濃度＜1.9 mmol/L，CSF糖濃度/血糖濃度≤0.23，蛋白濃度＞2 200 mg/L，WBC＞2 000個/μL，或多形核白細胞計數＞1 180個/μL[22］。年齡＞2個月的患兒，其CSF糖濃度/血糖濃度≤0.4，診斷為細菌性腦膜炎的敏感性和特異性較高，未給予抗感染治療的患者，其CSF細菌培養結果陽性率為70%～85%[23］。患者顱內創傷CSF中WBC可呈假陽性增高[24］，CSF糖濃度/血糖濃度無明顯異常，右顳頂枕部皮下積液培養陰性，CSF檢查無典型顱內感染特征。

患兒無尿頻、尿急、尿痛、腎區叩痛、腹痛、小便混濁，新發夜間遺尿等尿路感染臨床癥狀[25］。尿常規中白細胞酯酶和亞硝酸鹽聯合診斷尿路感染具有高度的敏感性和特異性[26］，但該患兒尿常規無明顯異常。因此，患者尿培養出屎腸球菌（菌落計數＞1×105cfu/mL）考慮是無癥狀菌尿，研究表明，對無癥狀菌尿兒童不需使用抗菌藥物治療，否則可能弊大于利[27］。患兒顱內感染和尿路感染證據不足，臨床藥師認為是肺部CRAB感染沒有得到控制而引起持續性的高熱可能性大。

同時，臨床藥師分析了頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星治療失敗的原因。首先，兩藥主要經腎臟排泄，ARC導致藥物排泄加快，療效降低。其次，阿米卡星為水溶性藥物，在肺部分布少。最后，2020年美國抗微生物藥物敏感試驗執行標準指出，針對鮑曼不動桿菌，阿米卡星的KB法抑菌圈直徑≥17 mm為敏感，實測值剛及敏感折點。阿米卡星為濃度依賴性抗菌藥物，療效取決于藥物峰濃度（Cmax）/MIC或血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）/MIC，MIC越高表明療效越差[28］。

3.2.3 抗感染方案調整

對于ACR患者，可通過選擇主要經非腎途徑排泄的抗菌藥物、增加給藥劑量和頻率的方式提高抗感染療效。如馬志超等[29］選擇頭孢哌酮舒巴坦成功治愈1例CRAB感染并ARC患者。LIEBCHEN等[30］使用大劑量替加環素、舒巴坦、美羅培南持續輸注的聯合方案，成功治愈1例肺移植CRAB感染并ARC患者。李小婷等[31］選擇頭孢哌酮舒巴坦和利奈唑胺，成功治愈1例肺炎克雷伯菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌混合感染并ARC患者。頭孢哌酮舒巴坦為肝腎雙通道排泄藥物，給予藥品說明書允許的最大劑量和最高給藥頻次后，有多個感染合并ARC治療成功的案例，故可沿用。阿米卡星敏感性不高，肺部濃度低，加大劑量可能增加不良反應發生率，靜脈聯合霧化給藥效果不確切[32］。故需尋找其他藥物聯合治療肺部CRAB感染。替加環素主要經肝膽系統排泄，ARC患者療效不受影響，有CRAB感染并ARC治療成功的案例，雖無藥敏試驗結果，但細菌耐藥監測報告顯示，對鮑曼不動桿菌耐藥率低[13］，故推薦加用。本例患兒年齡小，體質量輕，建議給藥劑量為首劑100 mg，維持50 mg，每12 h 1次[28，33］。

3.3 CRAB感染并ARC治療的難點

首先，大多數患者宿主因素是需機械通氣或大面積燒傷，鮑曼不動桿菌主要從呼吸道標本或傷口分泌物中培養出來，需判斷是定植菌還是致病菌，如為后者，死亡率較高，導致臨床不確定是否需用抗感染藥物，且如臨床結果差，很難區分是抗生素使用不恰當還是宿主因素引起[18］。其次，CRAB耐藥機制主要是產OX-23型碳青霉烯酶，有可能還會合并產金屬β-內酰胺酶，患者同時合并ARC，抗菌藥物選擇少[34］，且多黏菌素B、替加環素價格昂貴，患者經濟負擔重。再次，缺少單藥治療的療效優先順序，常用聯合方案對CRAB的療效數據比較也不完整，導致尚無標準治療方案[25］。最后，文獻[3-4，18-19］推薦，舒巴坦治療CRAB感染的日給藥劑量為6～9 g，但該劑量安全性數據少。而頭孢哌酮舒巴坦藥品說明書指出，舒巴坦日劑量不能超過4 g。舒巴坦劑量偏小又同時合并ARC，可能導致使用以頭孢哌酮舒巴坦為基礎的治療方案療效欠佳。

4 結語

危重患者發生ARC的比例較高，但不受臨床重視，而ARC會使主要經腎臟排泄的抗菌藥物療效降低，導致抗感染治療失敗。兒科CRAB感染抗菌藥物的選擇會受到限制，同時合并ARC和其他部位感染的干擾會加大治療難度。臨床藥師及時發現本例CRAB肺炎患兒，其伴有ARC，排除了顱內感染和尿路感染檢驗結果的干擾，找出了頭孢哌酮舒巴坦+阿米卡星治療失敗的原因，并在循證醫學證據支持下選擇了經肝腎雙通道排泄的頭孢哌酮舒巴坦以及經肝膽系統排泄的替加環素聯合抗感染治療，臨床療效顯著。臨床藥師從藥學與臨床結合的角度出發，個體化給藥，確保用藥安全、有效、合理，為臨床類似病例提供了用藥參考。