槐耳顆粒聯合S-TACE對中晚期肝癌的近期療效及對血清TGF-β1與B7-H3的影響*

李 磊 王常杰 孫 川

唐山市人民醫院肝膽外科 (河北 唐山，063001)

肝癌是一種肝臟惡性腫瘤，早期無特異性癥狀，多表現為肝區疼痛、乏力、腹脹、納差、消瘦等，若不及時治療則會導致上消化道出血、肝臟破裂出血、腎臟衰竭等并發癥，危害人們健康安全[1,2]。目前臨床對于原發性肝癌的治療以手術切除病灶為主，對于不適合手術切除的肝癌患者以肝動脈化療栓塞治療為主，通過注入碘化油等栓塞劑進行化療栓塞。而中晚期肝癌患者因病情進展錯過手術治療機會，只能進行化療栓塞。超選擇性肝動脈化療栓塞術(S-TACE)是近年來被廣泛應用的一種創傷小、安全性高的治療手段。但該治療方式可能引起缺氧，導致內皮細胞增殖、血管新生，進而增加病灶轉移和復發風險，不利于患者病情控制[3,4]。本研究以槐耳顆粒聯合S-TACE治療中晚期肝癌患者，探討臨床治療的可行性方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取唐山市人民醫院2018年7月至2019年12月收治的76例中晚期肝癌患者，男58例，女18例；年齡25～78歲，平均(51.48±4.33)歲，按照隨機數表法將其分為兩組。觀察組患者38例，男28例，女10例；年齡25～75歲，平均(50.75±4.38)歲；肝癌分型：巨塊型12例、彌漫型10例、結節型16例；肝癌分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期18例、Ⅳ期9例。對照組患者38例，男30例，女8例；年齡26～78歲，平均(52.46±4.32)歲；肝癌分型：巨塊型10例、彌漫型9例、結節型19例；肝癌分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期15例。兩組患者性別(χ2=0.291，P=0.589)、年齡(t=1.713，P=0.091)、肝癌分型(χ2=0.492，P=0.782)、肝癌分期(χ2=3.952，P=0.139)等基線資料差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準(倫理批號：2018-KYLN-025)。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范》中診斷標準，年齡>18歲；②肝癌TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；③生存期>3個月；④無手術適應證或不愿手術治療者；⑤患者知情且簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②認知功能障礙或精神疾病者；③妊娠期及哺乳期婦女；④進行過相關治療者(如靶向及免疫治療等)；⑤拒絕或不配合研究者。

1.3 治療方法 對照組患者予以S-TACE治療，方法如下：患者入室后建立靜脈通道，仰臥位下定位右股動脈以改良Seldinger法進行穿刺，固定動脈鞘和導管，進行肝動脈、側肢供血動脈造影，觀察病灶組織大小、位置、數量、血管特征等情況，然后在導絲的引導下以2.3 F型微導管超選擇性置入患者病灶動脈中，并經導管緩慢注入適量碘化油乳劑(碘化油10 ml、奧沙利鉑50 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g及吡柔比星20 mg)，再根據患者造影結果選擇合適的栓塞劑，用明膠海綿顆粒進行栓塞，密切觀察對門靜脈小分支，若局部顯影出現時，則達到栓塞效果。最后在栓塞結束前再次進行造影，觀察其腫瘤組織血供情況，若無血供即可結束栓塞，進行包扎穿刺點，防止持續出血。根據肝功能情況決定下一次TACE時間，一般6周～2個月后進行第2次化療栓塞。觀察組患者在對照組基礎上聯合槐耳顆粒進行治療，口服槐耳顆粒(啟東蓋天力藥業有限公司，國藥準字Z20000109)20 g/袋/次，3次/d。兩組患者均持續治療1個月。

1.4 觀察指標 分別于治療前和治療2周后，取患者空腹靜脈血約5 ml，3 000 r/min，離心10 min，取上清液置于-70℃儲存，進行肝功能指標、甲胎蛋白(AFP)、凝血酶原時間(PT)及KPS評分、血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)和血清協同刺激分子B7家族3(B7-H3)水平等指標評估及測定。

1.4.1 臨床療效 根據實體瘤療效評價標準進行療效評估，治療后經影像學檢查顯示動脈期末未出現靶病灶強化征為完全緩解；治療后經影像學檢查顯示動脈期末靶病灶組織無強化，病灶直徑縮小30%以上為部分緩解；治療后經影像學檢查顯示病灶直徑縮小不到30%為疾病穩定；治療后經影像學檢查顯示出現新病灶組織則為疾病進展。(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數×100%=治療總有效率。

1.4.2 肝功能指標 使用美國貝克曼庫爾公司全自動生化檢測儀，測定兩組患者天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)等肝功能指標水平。

1.4.3 AFP及PT 使用羅氏公司全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑，采用化學發光法測定兩組患者AFP水平，并使用全自動凝血分析儀及配套試劑測定PT。

1.4.4 血清TGF-β1和B7-H3水平 使用全自動生化分析儀，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定患者血清TGF-β1、B7-H3水平，試劑盒分別購自上海斯坦福生物科技發展有限公司和上海恒遠生物科技有限功能，均根據相關操作嚴格按配套試劑盒進行。

1.4.5 血清堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、異常凝血酶原(DCP)水平 使用日立7170全自動生化分析，檢測血清ALP、GGT水平，試劑盒由日本和光株式會社提供。使用美國Sigma公司試劑盒，采用酶聯免疫吸附法檢測血清DCP水平。

1.4.6 KPS評分 采用KPS評分對兩組患者生存質量進行評價，總分100分。100分表示可正常活動，無癥狀和體征；90分表示能正常活動，輕微癥狀和體征；80分表示勉強正常活動，有一些癥狀和體征；70分表示生活可自理，但無法正常生活工作；60分表示生活大部分可自理，偶爾需要他人幫助；50分表示常需要人照顧；40分表示生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分表示生活嚴重不能自理；20分表示病重需住院治療；10表示危重鄰近死亡；0分表示死亡。分值與健康狀況成正比。

1.4.7 不良反應 記錄兩組患者發熱、惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、高血壓、手足綜合征、骨髓抑制等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，兩組患者臨床癥狀均得到顯著改善，且觀察組治療總有效率顯著優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較 見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組患者AFP、PT比較 見表3。

表3 兩組患者甲胎蛋白、凝血酶原時間比較

2.4 兩組患者血清TGF-β1、B7-H3水平比較 見表4。

表4 兩組患者血清TGF-β1、B7-H3水平比較

2.5 兩組患者血清DCP、ALP、GGT水平比較 見表5。

表5 兩組血清DCP、ALP、GGT水平比較

2.6 兩組患者KPS評分比較 治療前，觀察組患者KPS評分(72.36±22.45)分，與對照組(71.42±21.38)分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者KPS評分均顯著升高(P<0.05)，且觀察組(87.67±11.39)分，對照組(80.58±11.34)分，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較 治療后，觀察組患者出現2例輕度惡心嘔吐(5.26%)，1例輕度腹瀉(2.63%)，1例手足綜合征(2.63%)，不良反應總發生率為10.53%。對照組患者出現1例惡心嘔吐(2.63%)，2例手足綜合征(5.26%)，不良反應總發生率為7.89%。兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

原發性肝癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，死亡率較高，且呈上升趨勢，手術切除是肝癌患者最有效的治療手段，但由于原發性肝癌發病隱匿，進展較快，早期診斷較困難，發現時多為中晚期，錯過了最佳手術時間[5,6]。S-TACE作為一種微創療法是中晚期肝癌患者較常使用的治療方式，但術后腹痛、惡心嘔吐等不良反應影響患者生命質量。槐耳顆粒具有活血、固本作用，是肝癌輔助治療藥物[7,8]。因此，為進一步提高中晚期肝癌患者生存質量，延長生存期，研究以槐耳顆粒聯合S-TACE進行治療，觀察其對血清TGF-β1與B7-H3的影響，療效滿意。

研究通過對唐山市人民醫院76例中晚期肝癌患者予以槐耳顆粒聯合S-TACE治療，結果顯示，觀察組治療總有效率顯著優于對照組，說明槐耳顆粒聯合S-TACE可有效消除靶病灶，緩解疾病進展，效果優于單一S-TACE治療[9,10]。究其原因，TACE通過將栓塞劑和化療藥混合后注入中晚期肝癌患者病灶組織功能動脈中，影響病灶組織供血，使其缺氧、缺血，從而消滅病灶組織，阻斷其生長。但S-TACE術后缺氧情況，可促使腫瘤因子再生、增殖，增加病灶轉移和復發風險，因此單一S-TACE治療對于中晚期肝癌患者生存期的延長和生命質量的提高效果不理想[11,12]。槐耳顆粒是一種含有多種有機成分的中成藥制劑，具有阻滯抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡的作用，從而對肝癌細胞進行消滅、殺傷，并通過阻斷信號通路抑制肝癌細胞侵襲和轉移，抑制腫瘤血管再生，提高免疫功能，改善肝細胞功能，提高治療效果[13,14]。因此，槐耳顆粒聯合S-TACE治療彌補了S-TACE的不足，近期臨床療效效果更好。治療后，觀察組AST、ALT、TBil、DCP、ALP、GGT水平低于對照組，Alb高于對照組(P<0.05)，說明槐耳顆粒聯合S-TACE治療后中晚期肝癌患者肝功能顯著改善。AST、ALT、Alb、TBil、DCP、ALP、GGT等均是衡量肝功能的重要參考指標，AST、ALT水平升高，提示肝細胞壞死，TBil水平升高，肝功能下降。Alb降低肝細胞蛋白質流失，肝硬化發生，肝臟功能受損。DCP水平升高多見于肝癌，ALP、GGT在肝炎、肝硬化時升高，反映肝細胞損傷。栓塞劑在病灶組織中使得病灶組織缺血、缺氧，消滅病灶組織，但也同時損害了肝細胞，使肝功能受損，因此，中晚期肝癌患者因肝細胞功能受損，其水平異常變化，經治療后改善提示肝細胞損傷得以恢復[15,16]。而槐耳顆粒通過抑制細胞增殖和阻斷肝癌細胞侵襲，改善了肝細胞功能，促進了免疫功能的調節，進而改善了肝損傷。治療后，兩組患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平較治療前顯著下降，且觀察組患者血清TGF-β1、B7-H3、AFP水平較對照組患者更低(P<0.05)，說明槐耳顆粒聯合S-TACE治療后中晚期肝癌患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平及AFP水平下降更明顯，凝血酶原時間更短。TGF-β1是一種細胞生長和分化的調節因子，正常水平時具有調節肝細胞增殖和誘導細胞凋亡的作用，在肝癌、結直腸癌、等多種腫瘤中呈高表達，水平升高提示細胞癌變和不受控增殖，在肝癌進展中具有重要作用[17,18]。調降TGF-β1水平后，可刺激血管生成和免疫抑制，促進免疫蛋白表達，改善腫瘤生長環境，促進腫瘤血管生長抑素的表達，抑制肝癌細胞生長和增殖，阻止肝癌細胞的侵襲和轉移，從而改善病情進展[19,20]。B7-H3是免疫調節分子，具有微調免疫應答，在炎癥或腫瘤時調控異常，同時可抑制T細胞活性，經治療調降B7-H3水平后，可發揮其對腫瘤細胞的殺傷作用[21,22]。而AFP是原發性肝癌腫瘤標志物，肝細胞癌變時，水平升高，在治療后降低。因此，較低水平的血清TGF-β1和B7-H3及AFP表達預示疾病控制情況良好，對于預后具有一定意義[23]。另外，治療后觀察組患者KPS評分顯著高于對照組患者，而不良反應發生率相當，說明槐耳顆粒聯合S-TACE治療有助于提高中晚期肝癌患者生命質量，安全性較好，具有較高可行性。這可能是抗腫瘤治療通過消滅病灶，抑制腫瘤細胞生長，延緩病情進展，改善肝細胞功能，進行改善了肝損傷情況，提高了患者生命質量。槐耳顆粒作為中成藥制劑，不良反應較輕，聯合治療提高了近期臨床治療效果，抑制了肝癌組織侵襲和遷移，為長期預后提供指導依據。

綜上所述，槐耳顆粒聯合S-TACE治療對中晚期肝癌可有效消除病灶，提高近期臨床療效，抑制肝癌組織增殖、生長，改善肝功損傷，提高患者生命質量，且不良反應少，值得臨床推廣。