王棗荷葉調脂湯聯合穴位貼敷治療痰瘀互結型非酒精性脂肪性肝病療效及對血清SOD、MDA的影響*

王 倩 安頌歌△ 王文川 郭慈娟 魏 方 展 慧 張國梁

1.安徽省宿州市第一人民醫院中醫科 (安徽 宿州, 234000) 2.河北省邢臺市人民醫院中醫科 3.安徽中醫藥大學第一附屬醫院感染科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又稱為相關脂肪性肝病，是以肝細胞脂肪變性為病理特征的一類肝功能損傷綜合征[1]，我國城市人口發病率約為15%，是增加糖尿病、心血管疾病和慢性腎病易感性的危險因素[2]，可進展為不可逆轉肝病，甚至肝衰竭、肝硬化，危及人類健康[3]。現代醫學的治療以對癥保肝、降脂，治療代謝綜合征，改善胰島素抵抗為主，取得一定的臨床效果，但并不能較好地控制該病，且長期用藥影響患者依從性[4]。中藥有很好的保肝、降脂、逆轉肝細胞脂肪變的功效，祖國醫學把本病歸為“脅痛”“肝癖”等范疇，主要病機特點是痰濁瘀阻于肝脈，多分為肝郁脾虛證、痰瘀互結證和濕熱內蘊證等證型[5]，治法當以疏肝健脾、化痰活血益氣為主，穴位貼敷是將中藥作用于局部皮膚黏膜、穴位、經絡而起到補益氣血、保肝降酶作用的一種外治療法[6]。筆者應用王棗荷葉調脂湯聯合穴位貼敷對痰瘀互結型NAFLD患者進行臨床干預，取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年6月至2021年7月于宿州市第一人民醫院及邢臺市人民醫院就診的90例痰瘀互結型NAFLD患者以隨機數字表法分為兩組，每組各45例。治療組：男28例，女17例；年齡30～64歲，平均(46.24±6.33)歲；病程1～9年，平均(4.62±1.89)年；平均體質量指數(BMI)(29.44±0.43)kg/m2；輕度脂肪肝10例，中度脂肪肝27例，重度脂肪肝8例；并發高血壓10例，并發2型糖尿病9例。對照組：男27例，女18例；年齡32～65歲，平均(46.38±5.05)歲；病程2～8年，平均(4.69±1.73)年；平均BMI(29.60±0.49)kg/m2；輕度脂肪肝10例，中度脂肪肝28例，重度脂肪肝7例；并發高血壓11例，并發2型糖尿病8例。兩組患者在年齡、性別、肝臟超聲分級、病程、并發癥等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 依據《NAFLD防治指南(2018更新版)》[7]診斷標準。

1.2.2 中醫證型診斷標準 依據《NAFLD的中西醫結合診療共識意見(2017年)》[8]中痰瘀互結證的診斷標準。主癥包括：①脅肋疼痛，疼痛性質為刺痛或鈍痛；②肝區有形腫塊；③面色晦暗或無光澤；④體胖。次癥包括：①胸悶或胃脘脹滿不適；②多痰、多涎；③飲食不佳或厭油膩；④身體困重，不喜動。舌脈：舌暗或有瘀斑，舌胖大或有齒痕，苔膩，脈弦滑或澀。證型確定：具備主癥2項和次癥1或2項，參考舌脈象和理化檢查。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合NAFLD的中西醫診斷標準；②年齡18～70歲；③經肝臟影像學確診，無飲酒史或乙醇量不超過140 g/周；④病程超過6個月；⑤患者完全知情本研究，自愿參加并簽署同意書。排除標準：①長期明確酗酒史，或其他原因導致的脂肪肝，如病毒、藥物、豆狀核變性等；②對本次研究用藥存在過敏癥；③單純性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化等；④呼吸不良綜合征，或合并有重大疾病、精神疾病，如嚴重心臟病、腎功能衰竭、臟器腫瘤等其他系統疾病；⑤服用雌激素避孕藥等其他影響脂類代謝的藥物；⑥妊娠女性。

1.4 治療方法 兩組患者在治療期間積極治療原發疾病，嚴格控制飲食及禁止飲用酒精飲品，適量有氧運動，降壓、降糖等常規治療。對照組患者給予口服降脂藥物阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20171062)10 mg/次，1次/d；口服胰島素抵抗類藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片(天方藥業有限公司，國藥準字H20031225)0.5 g/次，1次/d，并根據血糖水平調整藥物劑量。治療組患者在對照組患者的基礎上給予王棗荷葉調脂湯聯合肝脂消穴位貼敷治療。王棗荷葉調脂湯：王棗子、荷葉、太子參各15 g，丹參、黃芪各20 g，白術12 g、生山楂、神曲、柴胡、虎杖各10 g，黃連3 g，生大黃6 g，水煎取汁約300 ml，每次150 ml，日2次溫服。肝脂消穴位貼：按白芥子、大黃各5份，垂盆草10份，吳茱萸、冰片各1份比例組成，將中藥混合粉碎，過篩取細末，兌入適量姜汁和白醋調成蠶豆大小顆粒，用穴位貼膜貼敷在豐隆、足三里、神闕穴位上，日1次，每次2～5 h，如皮膚局部灼熱、痛癢難忍或有起泡現象，須揭去藥膏。(注：住院患者由專科護士負責操作及教授患者穴位貼敷方法，住院患者出院后或門診患者，由專科護士建立隨訪微信群，以患者微信短視頻打卡的方式監督和指導患者穴位貼敷，確保穴位貼敷療法的連續性及準確性)兩組患者治療周期均為12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 生化指標的檢測 采用美國強生公司生產的全自動生化儀檢測兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)指標等血生化指標，同時計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×FINS(U/ml)÷22.5)。采用ELISA法檢測兩組患者治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等指標，同時觀察兩組總有效率、肝臟彩超分級、中醫證候積分、BMI指數等。

1.5.2 肝臟超聲影像評判標準 肝臟超聲分為輕、中、重三級，輕度：膈肌和血管邊界清晰可見，肝回聲散射輕度或無增強，后方回聲無衰減；中度：膈肌和肝內血管邊界隱約可見，肝回聲中度散射增加，伴后方回聲輕度衰減；重度：肝回聲明顯增強，膈肌和肝內血管無法辨認，伴后方回聲明顯衰減[9]。

1.5.3 療效判定依據 療效判定依據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]制定(中醫證候積分計算公式為：療效指數=(治療前的積分-治療后的積分)÷治療前的積分×100%，見表1)，分為以下4個等級：①治愈：臨床癥狀消失，肝臟超聲正常，血清學指標及中醫證候積分改善≥95%；②顯效：臨床癥狀明顯減輕，肝臟超聲減少2個級別，70%≤血清學指標及中醫癥候積分改善<95%；③有效：臨床癥狀減輕，肝臟超聲減少1個級別，30%≤血清學指標及中醫證候積分改善<70%；④無效：臨床癥狀及肝臟超聲較前無變化或加重，血清學指標及中醫證候積分改善<30%(總有效率=治愈率+顯效率+有效率)。

表1 中醫證候積分表

1.5.4 BMI 參照《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》[11]制定。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后綜合療效比較 對照組45例患者中，治愈、顯效、有效、無效分別為7、15、13、10例，總有效率為77.78%；治療組45例患者中，治愈、顯效、有效、無效分別為14、22、7、2例，總有效率為95.56%，治療組臨床總有效率顯著優于對照組(P<0.01)。

2.2 兩組患者治療前后肝臟超聲影像變化情況 對照組45例患者中，治愈、顯效、有效、無效分別為9、16、13、7例，總有效率為84.44%；治療組45例患者中，治愈、顯效、有效、無效分別為18、15、9、3例，總有效率為93.33%，治療組患者肝臟超聲總有效率優于對照組(P<0.01)。

2.3 兩組患者治療前后患者中醫證候總積分、BMI、HOMA-IR情況 見表2。

表2 治療后患者中醫證候積分及BMI比較

2.4 兩組患者治療前后ALT、AST、TC、TG水平比較 見表3。

表3 治療前后兩組患者ALT、AST、TC、TG水平比較

2.5 兩組患者治療前后SOD、MDA水平比較 見表4。

表4 治療前后兩組患者SOD、MDA水平比較

2.6 不良反應 在治療過程中，對照組患者有3例出現上腹部不適，不良反應率為6.67%(3/45)。治療組2例患者口服中藥后出現大便溏瀉，2例患者穴位貼敷后出現水泡，不良反應率為8.89%(4/45)。兩組患者不良反應程度均較輕，未影響臨床試驗，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

中醫認為，NAFLD病位在肝，涉及脾、腎，由飲食不節、情志不舒等因素導致氣滯、瘀血、痰濁等有形之邪內生，痹阻肝絡，遂成此病。組方采用王棗子、荷葉共為君藥，能清肝之郁熱、脾之濕熱，使得肝氣得舒、脾氣健運，其中王棗子是安徽省宿州市特有的藥食兩用香菜茶屬植物，素有“是瘡不是瘡，三碗王棗湯”的傳說，多用于治療急性肝炎，本研究結果顯示可有效增加患者血清SOD水平、降低MDA水平，有抗氧化、抗炎性反應的功效[12]。黃芪、太子參、丹參、白術共為臣藥，參芪長于氣虛無力所致血淤，使痰瘀化而有力，丹參活血化瘀，合用可滋養肝血，養血而不壅滯，氣旺血暢；配合白術健運中州，中州健則運化濕濁，共奏活血消痰之功。佐藥山楂、神曲藥食同源，既可消食降脂，又能行氣散瘀。柴胡、虎杖、黃連為使既可升清降濁，又可疏肝解郁，使得肝郁得伸，氣機調暢，痰不自凝。大黃蕩滌腸胃，痰濕、瘀血得以出路，既助王棗、荷葉、黃連、白術濕熱得瀉，又增丹參活血祛瘀生新之效，為全方之調和。穴位貼敷佐以垂盆草再增清熱利濕之功，白芥子、姜汁發揮行氣祛痰作用，冰片、吳茱萸辛香走竄引諸藥透皮吸收，均為引經藥。豐隆穴為祛痰要穴，有除濕祛痰的效果，足三里為足陽明胃經合穴，有“肚腹三里留”之稱，兩穴配合共奏扶正祛邪之功效。以上諸藥相配，攻補兼施，既能健脾滲濕，又可化痰祛瘀，臨床上也常用于治療脾虛濕盛、痰瘀互結型肥胖、糖尿病及代謝綜合征。NAFLD主要發病機制為“二次打擊”學說[13]，高脂飲食或肥胖造成脂肪在體內大量蓄積，干擾了能量代謝，導致胰島素抵抗、高胰島素血癥的發生，致使大量游離脂肪酸在肝臟內合成TG，造成肝細胞脂肪變性，進而引起氧化應激及炎性反應而形成了“二次打擊”[14]，因此減少肝臟中脂肪蓄積的同時減輕機體內氧化應激及炎性反應對緩解NAFLD患者肝臟病理損傷有著重要的意義[15]。二甲雙胍能緩解胰島素抵抗，提高外周組織對葡萄糖的攝取及利用，有抗脂肪酸氧化的作用，但作用有限[16，17]。阿托伐他汀可糾正體內血脂異常，減少肝內脂質物質的蓄積，促使患者肝功能進一步改善[18，19]。本研究顯示，對照組患者治療后ALT、AST、TG、TC等指標較治療前改善，卻在降低HOMA-IR指數方面作用有限，與上述研究一致，且ALT、AST、TG、TC指標改善幅度較治療組小。兩組患者治療后SOD水平高于治療前水平、MDA水平低于治療前水平，且治療組優于對照組，表明王棗荷葉調脂湯聯合穴位貼敷具有緩解氧化應激、改善炎癥反應等作用，與二甲雙胍在抗脂肪酸氧化方面有協同作用。

綜上所述，應用王棗荷葉調脂湯聯合穴位貼敷在臨床癥狀及體征改善中優于單純應用常規治療，改善了NAFLD患者脅肋疼痛、脘腹脹滿、食少納呆、倦怠乏力等癥狀。從NAFLD的發病機制來講，王棗荷葉調脂湯聯合穴位貼敷不僅能緩解糖脂代謝障礙造成的脂類沉積、胰島素抵抗，同時還能減輕脂質過氧化造成的氧化應激反應及炎癥反應，后續可從組學研究層面進一步實驗研究王棗荷葉調脂湯治療NAFLD的機制及通路。本研究存在一定的不足，如樣本量較少、未長期隨訪等，結果可能存在偏倚，并且無法有效評價NAFLD的長期療效，后續將著手改善不足以獲得更為準確的數據。