中國肝硬化臨床試驗注冊現狀分析*

趙建豐 代靜慧 閆園園 劉淑雅 馬素平

1.河南中醫藥大學第一臨床醫學院 (河南 鄭州，450046) 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院

肝硬化是一種常見的慢性肝病，給世界帶來了沉重的負擔。在2010年全球187個國家疾病負擔報道中，由肝硬化導致死亡人數從1980年近68萬人，增長到2010年的100多萬人[1]。我國肝硬化及慢性肝病人數從1990年的683萬人升高到2016年的1 186萬[2]，因此，肝硬化相關疾病研究愈發重要。臨床試驗注冊是試驗實施前的重要步驟，一方面符合研究者保護受試者的責任，另一方面可對研究者的試驗進行追蹤及質控[3]。中國臨床注冊中心是世界衛生組織國際臨床注冊平臺認證的一級注冊機構[4]。本文通過檢索中國臨床試驗注冊中心肝硬化相關臨床試驗研究[5]，分析探討目前我國肝硬化臨床注冊試驗的研究現狀，以期為臨床研究者提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 在中國臨床試驗注冊中心(www.chictr.org.cn)輸入檢索關鍵詞“肝硬化”，檢索所有與肝硬化相關疾病，注冊狀態不限，注冊時間從建庫至2021年8月15日。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有符合肝硬化相關的臨床試驗(包括干預性研究、觀察性研究、相關因素研究、診斷試驗研究等)，不限發表語言、疾病類型、適用對象、招募情況等。排除標準：重復注冊或者注冊信息出現問題的試驗。

1.3 資料提取 由2名研究者根據納入及排除標準，各自獨立的篩選文獻及提取資料，并最后交叉核對。若雙方產生分歧，則通過討論或者進行第三方協商解決。資料提取的核心內容：①試驗的基本信息包括題目、注冊狀態與時間、注冊人來源機構及地域、研究疾病等；②注冊試驗類型與設計方案；③主要干預措施、干預指標與結果等。

1.4 統計學方法 研究者核對后把數據錄入Excel軟件中，整理相關數據，利用SPSS軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 研究注冊數量與時間 檢索出肝硬化相關臨床試驗研究233項，排除非臨床試驗1篇及重復注冊試驗2篇，最終納入研究項目230項。注冊時間為2007年12月27日至2021年8月15日，其中2018年至2020年8月注冊154項，2015～2018年36項，2010～2015年35項，2007～2010年5項，其中2018年至2021年8月注冊數占比67.0%，2015年至2021年8月注冊數占比82.6%。

圖1 肝硬化相關臨床試驗注冊年份及數量

2.2 注冊試驗單位地域分布情況 符合納入及排除標準的230項注冊單位共覆蓋全國26個省份，其中位列前四的分別是北京市(46項，占比20.0%)、上海市(40項，占比17.4%)、四川省(26項，占比11.3%)、廣東省(21項，占比9.1%)，四省總占比57.8%。剩余省份按總量高低依次為：重慶市、山東省(各14項，占比6.1%)，浙江省(11項，占比4.8%)，江蘇省、湖北省(各10項，占比4.3%)，遼寧省、安徽省、天津市(各4項，占比1.7%)，吉林省、甘肅省、陜西省、江西省(各3項，占比1.3%)，河南省、廣西省、福建省、新疆維吾爾自治區(各2項，占比0.87%)，云南省、寧夏回族自治區、青海省、黑龍江省、河北省、湖南省(各1項、占比0.4%)。

2.3 研究類型分布 符合納入及排除標準的230項肝硬化相關注冊試驗分布情況：干預性研究(116項，占比50.4%)、觀察性研究(77項，占比33.5%)、診斷試驗(19項，占比8.2%)、相關因素研究(12項，占比5.2%)、預后研究(5項，占比2.1%)。

2.4 干預措施分析 納入230項注冊試驗中，共116項試驗為干預性研究，干預措施主要包括西藥干預(41項，占比35.3%)、中藥干預(24項，占比20.7%)、外科手術(23項，占比19.8%)、細胞及骨髓移植(9項，占比7.8%)、檢查手段(7項，占比6.0%)、中醫外治(4項，占比3.4%)、飲食管理(4項，占比3.4%)、康復及護理(3項，占比2.6%)及隨訪平臺建立(1項，占比0.8%)。西藥干預中主要以替諾福韋、恩替卡韋等乙型肝炎抗病毒藥物為主，其次包括NBSS制劑、益生菌、乳果糖等；中醫治療除24項口服中藥外，還有臍貼等4項中醫外治手段；外科手術包括脾切斷流術、賁門離斷術、TIPS等；移植治療包括6項臍肝細胞移植、1項異體肝細胞移植、1項骨髓移植及1項糞菌移植；檢查包括栓塞彈力圖、磁共振彈性成像技術等；此外還有營養治療、康復及護理、隨訪平臺建立等項目研究。

2.5 主要結局指標 納入的230項注冊試驗中，排除2項無主要結局指標，共有290項主要結局指標，包括87種主要結局指標。按出現次數≥3次排序為：血常規、肝功能、凝血功能、血氨等血液檢驗(共57次，其中肝功能36次、血常規10次、凝血功能8次、血氨3次)，腸道微生物(18次)，預后相關及生存情況(18次)，再出血(15次)，食管胃底靜脈曲張程度(13次)，HBV DNA(12次)，腹水(9次)，門脈壓梯度(8次)，肝臟硬度值(8次)，肝性腦病等并發癥(8次)，CT、MRI、超聲等輔助檢查成像(7次)，門靜脈血栓(7次)，肝功能分級(6次)，代謝組學(6次)，丙型肝炎病毒載量(5次)，肝纖維化指標(5次)，肝臟病理(5次)，乙型肝炎病毒標志物(4次)，腫瘤發生率(4次)，術后并發癥相關(4次)，脾臟大小(4次)，AFP(3次)，SEN/SPE/ACC/PVV等(3次)，呼吸抑制(3次)，內毒素(3次)，臨床有效率(3次)，終末事件有效率(3次)，年齡/性別/BMI等基本信息(3次)，免疫指標(3次)。還有一些指標出現次數較少，比如微生態基因、圖像質量、mRNA、住院天數、再入院次數、血流動力學、醫生滿意程度等。

2.6 注冊試驗疾病類型 納入230項注冊試驗項目，其中單純肝硬化相關項目52項，包括肝硬化的病因11項、肝硬化物質代謝4項、肝硬化營養狀態5項、肝硬化護理1項等；肝硬化合并門脈系統疾病項目65項，包括門脈壓力11項、門脈血栓行管9項、門脈壓力增高導致出血45項(食管胃底靜脈曲張43項，門脈高壓性胃病2項)；肝硬化腹水13項，其中并發自發性腹膜炎項目2項；肝硬化腸道菌群相關研究10項；肝性腦病研究項目8項；肝硬化結節(癌前病變)項目2項；肝硬化合并肝癌14項；肝硬化脾功能亢進項目2項；肝硬化合并其他系統疾病13項，包括肝硬化合并糖尿病3項、合并骨質疏松1項、合并肌肉減少癥1項等；乙型肝炎肝硬化相關項目35項；原發性膽汁性肝硬化5項；酒精性肝硬化2項；非酒精性脂肪性肝硬化2項；其他原因導致肝硬化7項(丙型肝炎3項、戊型肝炎1項、丁型肝炎1項等)。2018年8月至2021年8月3年共納入143項注冊試驗，其中門靜脈系統相關研究46項，乙型肝炎肝硬化相關項目10項；2015年至2018年8月共50項，其中門靜脈系統相關研究11項，乙型肝炎肝硬化相關項目10項；2007年至2015年共40項，其中門靜脈系統相關研究7項，乙型肝炎肝硬化相關項目14項；2015年至2021年8月涉及肝硬化營養代謝相關研究共4項；2017年至2021年8月涉及腸道菌群相關研究共10項，其中2020年至2021年8月5項。

3 討論

我國肝硬化臨床試驗注冊數目從2010年后開始增長，在2018年達到第一個高峰，近3年增長更加迅速，在2020年創歷史新高[6]。但我國肝硬化臨床注冊試驗分布情況極其不均衡，北京、上海、廣州等經濟發達地區注冊數目遠遠大于其他地區，南方地區也遠遠大于北方地區，這可能與經濟水平直接相關[7]。研究類型以干預性與觀察性研究為主，這可能與醫學臨床的現實特點相關。醫療工作者更愿或者更方便去研究臨床藥物療效對比、治療手段對比、疾病特征的觀察分析，這些特征決定了醫學臨床研究更加偏向于干預性研究及觀察性研究[8]。

隨著經濟發展及對疾病認識的更加透徹，臨床研究的干預措施越加多樣化。從2007年至2021年8月，干預性研究的干預手段包含了西藥、中藥、外科(手術、移植)、檢查、中醫外治、飲食、康復及護理、平臺共9種。西藥仍然是最大的研究熱點，但中藥及中藥外治也占一定分量，充分體現了國家近年來大力推行中西醫共同發展的決心及作用[9,10]。從結果上看，飲食、康復及護理的臨床研究較少，說明我國整體臨床研究對肝硬化患者營養方面、日常調護等方面的重視不足[11]。2019年肝硬化診療指南對未來的展望包括肝硬化硬度、肝性腦病等新型檢測技術[6]，在干預性研究116項中僅有7項檢測技術的研究試驗，遠低于藥物等治療方面，未來可加大檢測相關研究的力度。納入的結局指標中，還是以實驗室指標為主，其次為門脈系統疾病與乙型肝炎相關的出血率、預后與生存、食管胃底靜脈曲張程度、乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎病毒標志物等。結果顯示，中醫藥方面指標寥寥無幾甚至沒有，在新時代醫療環境與體系下，應該中西醫并重，共同發展。

肝硬化并發癥繁多，治療棘手，研究也涉及了肝硬化的病因、代謝與營養、肝硬化門脈高壓相關疾病、肝性腦病、肝硬化腹水等各個方面。根據中國臨床試驗注冊分析平臺結果顯示，2007年至2021年8月門脈高壓系統相關疾病研究如食管胃底靜脈曲張破裂出血、門靜脈血栓等占據首位。2007～2015年40項研究中，門脈系統相關研究7項(占比17.5%)，2015至2018年8月50項研究，門脈系統相關研究11項(占比22%)，2018年8月至2021年8月143項研究中，門脈系統46項(占比32.1%)，研究占比直線升高，表明國內近年來更加側重門脈系統相關疾病研究，尤其以食管胃底靜脈曲張破裂出血為側重點。乙型肝炎作為導致肝硬化的第一病因[12]，相關研究數目占比從2007～2015年的35%，2015年至2018年8月的20%，至2021年8月的7%，很大程度上反映了研究重點的轉移及我國對乙型病毒性肝炎疾病的治療手段與能力，這也與世界衛生組織提出的2030年消滅以乙型肝炎為首的病毒性肝炎息息相關[13]。此外，一些研究新熱點如腸道菌群與營養代謝等近年來呈增長趨勢，但仍有諸多方面研究涉及較少，如中醫藥抗肝纖維化的機制、肝腎綜合征的早期識別[6]。

綜上所述，肝硬化臨床注冊研究量逐年上漲，但存在較大地區差異。研究干預手段更多以西藥為主，建議加大中醫藥、檢測手段、飲食、康復等方面研究力度。本研究雖然僅可反映目前在平臺注冊的相關臨床試驗情況，無法反映未注冊研究的情況，不能代表我國肝硬化相關臨床研究的整體水平，但有助于了解我國國內肝硬化臨床試驗注冊的發展態勢，為肝硬化研究提供新的研究視角。