血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR和尿肌氨酸在前列腺癌診斷中的效能分析

李娜，左樹森，喬玉華

邢臺醫專第二附屬醫院泌尿外科，河北邢臺 054000

癌癥患者存活率的提高取決于疾病的早期診斷和正確及時的治療，因此早期診斷對于改善患者預后具有重要意義［1-2］。近年來，前列腺癌（PCa）患者越來越多，其早期診斷和篩查主要依靠血清前列腺特異性抗原（PSA）檢測和直腸指檢［3］。然而，PSA雖具有器官特異性，而對診斷PCa的特異性仍不夠高。研究表明，在前列腺發生癌變后，其腫瘤標志物可能通過腺體分泌到尿道中，并隨尿液排出體外［4］。肌氨酸作為一種人體微量非必要氨基酸，可能與PCa的發生發展有關［5-6］。轉化生長因子β1（TGF-β1）對細胞增殖、分化及血管生成均具有調節作用，與腫瘤發生進展存在一定關聯［7］。有研究發現，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPAR）在肺癌、結腸癌、乳腺癌等多種腫瘤患者血液中均升高［8］，但其與PCa關系的研究較少。α甲基酰基輔酶A消旋酶（AMACR）屬于PCa的一種特異性自身抗體，其與PCa的發生及預后可能存在一定關系［9］。本研究旨在檢測并分析上述各指標在PCa患者中的水平變化，為臨床早期診斷PCa提供有效參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經邢臺醫專第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，選取2018年7月—2022年2月在該院確診的PCa患者80例為PCa組，同時按1∶1選取同期80例前列腺良性增生患者為良性增生組。納入標準：①PCa符合《中國前列腺癌早期診斷專家共識》［10］中的診斷標準，PCa及前列腺良性增生均經超聲、CT引導下穿刺活檢或術后病理證實；②近3個月內均未接受放化療、免疫學治療、內分泌治療；③預計生存期＞3個月；④研究對象知情同意。排除標準：①伴有其他部位惡性腫瘤；②合并風濕免疫性、免疫功能缺陷、全身感染性疾病；③合并影響本研究結果的其他前列腺、泌尿系統等疾病。PCa組年齡（63.0 ± 8.3）歲，腫瘤直徑≥3.0 cm 31例、＜3.0 cm 49例，Gleason分級高分化20例、中分化32例、低分化或未分化28例，TNM分期Ⅰ期18例、Ⅱ期28例、Ⅲ期23例、Ⅳ期11例，骨轉移10例；良性增生組年齡（62.1 ± 9.3）歲。另選取同期80名體檢健康男性為健康對照組，年齡（60.7 ± 10.1）歲。三組年齡具有可比性。

1.2 血清TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸檢測方法 取清晨空腹靜脈血6 mL，以離心半徑10 cm、3 000 r/min離心10 min，取上清液備用；應用全自動酶標儀ELISA法檢測血清TGF-β1、uPAR、AMACR，采用E601電化學發光分析儀檢測血清PSA。取晨尿中段，分離上清液，采用同位素稀釋液相色譜質譜法（LC／MS）并應用Phenomenex飛諾美色譜配件EZ：faast測定尿沉渣中的肌氨酸含量。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料正態性分析采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合或近似正態分布時以±s表示，多組間比較行方差分析、組間兩兩比較行LSD-t檢驗，兩組間比較行兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布時以M（P25，P75）表示，采用非參數檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析相關指標對PCa的早期診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較 PCa組血清 PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平均高于良性增生組和健康對照組，良性增生組高于健康對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 各組血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較［±s/M（P25，P75）］

表1 各組血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較［±s/M（P25，P75）］

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與良性增生組比較，bP＜0.05。

組別PCa組良性增生組健康對照組n 80 80 80 PSA（ng/mL）16.64（8.61，28.91）7.72（1.98，15.32）a 3.86 ± 1.83ab TGF-β1（ng/mL）11.57 ± 6.97 ab 5.88 ± 3.01a 4.18 ± 0.66 uPAR（ng/mL）3.61 ± 1.45 ab 2.42 ± 0.98a 1.84 ± 0.51 AMACR（ng/mL）3.46 ± 1.80 ab 1.78 ± 0.79a 1.33 ± 0.48尿肌氨酸（ng/mL）808.22（471.85，1105.86）184.14（ 86.35， 599.73）a 206.57 ± 65.84ab

2.2 不同病理參數前列腺癌患者血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較 PCa患者血清PSA、TGF-β1、uPAR及尿肌氨酸水平均隨著Gleason評分及TNM分期升高而逐漸升高，且有骨轉移者血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平高于無骨轉移者（P均＜0.05）。見表2。

表2 不同病理參數前列腺癌患者血清PSA、TGF-β、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較［±s/M（P，P）］12575

表2 不同病理參數前列腺癌患者血清PSA、TGF-β、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比較［±s/M（P，P）］12575

注：不同病理參數前列腺癌患者比較，*P＜0.05。

病理參數Gleason分級高分化中分化低分化/未分化TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期骨轉移無轉移有轉移n 20 32 28 18 28 23 11 70 10 PSA（ng/mL）12.35（ 6.86，23.29）*13.93（ 6.30，24.06）*26.67（11.71，37.63）*11.27（ 5.82，21.95）*12.79（ 7.69，27.67）*19.85（11.83，32.95）*29.00（16.42，42.09）*14.55（ 7.84，27.70）*26.53（16.69，43.34）*TGF-β1（ng/mL）8.74 ± 4.11*10.92 ± 5.27*14.33 ± 6.86*7.86 ± 3.39*10.92 ± 5.16*13.06 ± 7.19*16.18 ± 6.57*10.48 ± 6.58*19.20 ± 8.09*uPAR（ng/mL）2.59 ± 1.24*3.47 ± 1.58*4.50 ± 1.32*2.48 ± 1.44*3.32 ± 1.79*4.14 ± 2.03*5.09 ± 1.57*3.42 ± 1.37*4.94 ± 1.58*AMACR（ng/mL）3.17 ± 0.67 3.41 ± 0.91 3.72 ± 0.77 2.79 ± 1.36 3.40 ± 1.61 3.54 ± 1.71 4.54 ± 1.88 3.17 ± 1.32*5.49 ± 0.71*尿肌氨酸（ng/mL）344.79（ 102.17， 807.47）*794.03（ 318.58，1 003.19）*1 087.81（ 756.48，1 416.03）*201.45（ 89.31， 730.87）*796.10（ 324.54，1 014.81）*932.90（ 665.41，1 278.70）*1 348.50（1 080.29，1 477.66）*713.97 ± 433.98*1 312.35 ± 194.92*

2.3 各指標單項及聯合檢測對PCa的診斷效能單項檢測時，AMACR診斷PCa的約登指數、靈敏度及準確度最高，尿肌氨酸診斷的ROC曲線下面積（AUC）及特異度最高，但各指標單項診斷PCa的AUC差異并無統計學意義（P均＞0.05）。各指標聯合檢測對PCa診斷的AUC均高于各單項檢測（P均＜0.05），其他診斷效能參數也均高于單項檢測。見表3。

表3 各指標單項檢測及聯合檢測對PCa的診斷效能

3 討論

PSA是PCa最常見的早期篩查指標，與PCa細胞生長密切相關。PCa細胞的迅速生長可導致前列腺腺泡、導管腔與血液循環系統的屏障遭到破壞，使PSA分泌至細胞間隙及血液中，從而導致血清PSA升高［11］。但隨著臨床的廣泛應用，發現其對PCa診斷的靈敏度及特異度均不夠理想，已無法滿足目前早期、精確診斷的臨床要求［12-13］。本研究結果顯示，PCa組患者血清PSA水平升高，且與PCa分化程度、病理分期及骨轉移發生密切相關；ROC曲線分析結果顯示，血清PSA對PCa和前列腺良性增生具有一定的鑒別診斷價值，但其靈敏度和特異度均并不十分理想，漏診及誤診可能性均較高。因此，尋求新的腫瘤標志物或聯合診斷方法已成為目前PCa早期篩查、診斷及指導臨床治療的重要課題。

肌氨酸是甘氨酸的代謝產物，在能量代謝中起重要作用。有研究發現，PCa患者組織細胞中肌氨酸水平升高，且易在尿液中檢測到；尿肌氨酸可誘導良性前列腺上皮病變并促進其癌變，可能是PCa細胞侵襲和進展過程中潛在的一種代謝產物［14-15］。TGF-β1廣泛分布于上皮、神經、組織細胞等，對腫瘤免疫抑制、細胞增殖、血管增生、侵襲及轉移等均具有調節作用。已有研究發現，其可能與PCa發生及進展有關［16］。uPAR屬于糖基化表面膜蛋白，能被某些蛋白酶在其結構域Ⅰ、Ⅱ之間裂解而使其以溶解性uPAR的形式由細胞表面脫落至血液中［8］。有研究發現，PCa患者血液中uPAR升高，且隨腫瘤進展而逐漸升高［17］。Gleason評分是判斷PCa分化程度的重要指標，評分越高，分化程度越低［18］。本研究結果顯示，PCa患者尿肌氨酸及血清TGF-β1、uPAR水平均較前列腺良性增生患者及健康人群升高，且均與PCa患者Gleason評分、TNM分期及骨轉移密切相關；同時ROC曲線分析結果顯示，上述各指標對PCa和前列腺良性增生的鑒別診斷價值也均略高于PSA，但靈敏度仍較低。這提示尿肌氨酸及血清TGF-β1、uPAR可能均對PCa早期診斷及病情評估有一定價值，但用于PCa的早期篩查效果也并不理想。AMACR是一種特異性自身抗體，能與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合，表現為在腫瘤組織及血清中的過度表達，且在癌癥早期即可出現明顯變化［9］。另有研究發現，PCa患者血清AMACR水平升高，但與腫瘤分化程度及病理分期并無相關性［19］。本研究結果顯示，PCa患者血清AMACR水平較前列腺良性增生及健康人群升高，且與PCa骨轉移密切相關，但與PCa分化程度及病理分期并無相關性，與賴飛等［19］研究結論基本一致；而ROC曲線分析結果顯示，血清AMACR鑒別診斷PCa和前列腺良性增生的AUC也略高于PSA，但靈敏度為0.713，仍不十分理想。本研究各指標聯合檢測對PCa和前列腺良性增生鑒別診斷的AUC值、約登指數、靈敏度、特異度、準確度均較單項檢測顯著提高，表明各指標聯合檢測提高了對PCa的臨床診斷效能，降低誤診及漏診率，這可能與聯合檢測能從不同角度對PCa進行綜合評估有關。

綜上所述，PCa患者血清 TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸較前列腺良性增生患者升高，各指標對PCa均有一定的診斷價值，且聯合檢測的診斷效能更高。但由于本研究為單中心研究且樣本量相對較小，實驗結果可能存在一定程度的偏倚，仍有待進一步多中心、大樣本研究加以證實完善。