甲狀腺過氧化物酶抗體與2型糖尿病下肢血管病變的相關性研究

楊 潔，丁文萃，王海英，史亞男

(河北省滄州市中心醫院內分泌糖尿病一科，河北 滄州 061000)

2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)是內分泌科常見疾病，患下肢血管病變是其常見并發癥[1]。Biondi等[2]關于自身免疫性甲狀腺功能障礙及糖尿病的研究中發現自身免疫性甲狀腺功能障礙可加劇原有糖尿病。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)是自身免疫性甲狀腺功能障礙的特異性抗體，也見于部分甲狀腺功能正常人群中。在Wang等[3]的研究中指出T2DM患者TPO-Ab水平的變化可影響患者糖代謝。Chen等[4]中發現TPO-Ab參與了葡萄糖轉運及葡萄糖攝取過程，Kiran等[5]關于TPO-Ab與妊娠期糖尿病的研究中指出TPO-Ab與患者預后顯著相關。證實TPO-Ab獨立于胰島素信號傳導參與糖代謝的過程。基于此，筆者團隊推測TPO-Ab可能也參與了T2DM患者下肢血管病變的發生發展過程，故在臨床進行了TPO-Ab與T2DM病下肢血管病變的相關性研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2017年7月—2019年9月收治的T2DM患者500例的臨床資料，對于TPO-Ab異常增高患者進一步行甲狀腺疾病的檢查和診斷，以確認患者是否合并甲狀腺疾病。其中男性289例，女性211例，年齡40～70歲，平均(59.79±6.26)歲。根據患者TPO-Ab水平分為陽性組(n=73，TPO-Ab≥34 U/mL)和陰性組(n=427，TPO-Ab<34 U/mL)；根據T2DM患者是否發生下肢血管病變分為發生組(n=186)和未發生組(n=314)分析TPO-Ab與T2DM病下肢血管病變的相關性。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]中“2型糖尿病”的診斷標準；②無甲狀腺惡性腫瘤；③簽署知情同意書。排除標準：①合并心、腦等嚴重的器質性病變者；②入組前一個月發生糖尿病酮癥酸中毒者；③合并其他自身免疫性疾病或消化性疾病者；④既往有甲狀腺手術史者；⑤依從性差者。

所有病例均經醫院醫學倫理委員會批準。

1.3方法 資料收集：①收集患者基礎資料，性別、年齡、糖尿病病程、血壓、身高、體重指數、是否吸煙、是否飲酒等基本情況，既往有無高血壓、冠心病、腦梗死病史，有無糖尿病及甲狀腺疾病家族史等；②實驗室檢查資料：收集所有受試者外周靜脈血樣本5 mL；在4 ℃， 3 000 r/min的條件下離心15 min，留取上清液，于-80 ℃冰箱內保存待檢。選用固相化學發光儀(德國，拜耳，ADVIA Centaur)測量患者游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素、TPO-Ab水平；采用全自動生化分析儀(美國，貝克曼庫爾特，AU5800)測量C反應蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、天冬氨酸轉氨酶；采用化學發光免疫法測定空腹胰島素，糖化血紅蛋白；使用強生(上海)醫療器材有限公式生產的血糖儀測量患者空腹血糖、餐后2 h血糖。③記錄2組患者門冬胰島素30注射液劑量。④完善下肢血管病變檢查，超聲檢查顯示患者下肢血管出現粥樣硬化、狹窄、斑塊等即為患者存在下肢血管病變。

1.4觀察指標 觀察記錄所有患者基礎資料、實驗室檢查資料、主要治療方案，記錄2組患者下肢血管病變情況。

1.5統計學方法 應用 SPSS 20.0統計軟件分析數據。計量資料采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；采用Logistic回歸方程分析TPO-Ab與T2DM下肢血管病變的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組患者下肢血管病變發病率情況 TPO-Ab陽性組下肢血管病變發生率為56.16%(41/73)，陰性組發生率為33.96%(145/427)，陽性組下肢血管病變發生率高于陰性組(χ2=13.160，P<0.01)。

2.2發生組和未發生組患者臨床資料比較 下肢血管病變發生組患者冠心病病史和腦梗死病史發生率、T2DM病程、TPO-Ab、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平高于未發生組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 有未發生下肢血管病變組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in patients with and without vascular disease of lower extremities

2.3T2DM下肢血管病變的相關因素分析 以T2DM患者是否發生慢性并發癥為因變量，表1中2組存在差異的指標為自變量，建立Logistic回歸模型，賦值表見表2。Logistic回歸模型分析顯示，冠心病(OR=10.345)、腦梗死病史(OR=26.942)、T2DM病程(OR=1.921)、TPO-Ab(OR=2.080)、三酰甘油(OR=1.531)、低密度脂蛋白(OR=1.559)、糖化血紅蛋(OR=1.703)、餐后2 h血糖(OR=1.519)是T2DM下肢血管病變的影響因素(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表2 賦值表Table 2 Assignment table

表3 多因素Logistic分析結果Table 3 Multivariate Logistic analysis results

3 討 論

T2DM是一組由多種病因引起患者體內胰島素分泌不足或有效利用胰島素作用降低導致患者血糖水平持續升高的代謝性疾病，長期高血糖的體內環境可引發多種慢性并發癥，增加患者致殘率及病死率[7]。TPO-Ab是一種自身免疫性抗體，可通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性、激活補體系統以及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用對甲狀腺造成免疫性損害[8]。在甲狀腺疾病的發生發展過程中其水平升高遠在促甲狀腺激素和游離甲狀腺素變化之前出現，也見于部分甲狀腺功能正常者中。Elgazar等[9]關于糖尿病與甲狀腺疾病的研究中發現，糖尿病患者體內異常的糖代謝狀態可影響患者TPO-Ab分泌；在TPO-Ab水平異常的患者體內也存在異常的糖代謝狀態[10]，Chen等[11]關于在部分T2DM下肢血管病變的患者中也發現TPO-Ab水平升高，表明TPO-Ab水平與T2DM下肢血管病變間存在某種關聯。但其是否可用于T2DM下肢血管病變的預測，臨床少有研究關注。基于此，本研究通過測量患者基線TPO-Ab水平，并探討其與T2DM下肢血管病變的相關性，為臨床早期防治T2DM下肢血管病變癥提供參考。

本研究中TPO-Ab陽性組下肢血管病變發生率為56.16%(41/73)，陰性組發生率為33.96%(145/427)，陽性組下肢血管病變發生率高于陰性組，下肢血管病變總發生率為37.20%(186/500)。Logistic回歸分析顯示證實TPO-Ab是TPO-Ab下肢血管病變的危險因素，提示TPO-Ab可能參與T2DM下肢血管病變的發生發展過程中。筆者分析認為：TPO-Ab可影響甲狀腺激素的合成影響甲狀腺功能，TPO-Ab異常升高多存在于橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、單純性甲狀腺腫等甲狀腺相關疾病中，但本研究納入的T2DM患者橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、單純性甲狀腺腫等甲狀腺相關疾病比例發生組與未發生組差異無統計學意義。排除了甲狀腺相關疾病對TPO-Ab及其對T2DM下肢血管病變的影響。而關于TPO-Ab對T2DM下肢血管病變的影響方面，高血糖是T2DM代謝異常的標志，也是誘發慢性并發癥的主要原因。TPO-Ab通過刺激TSH的分泌減少胰島素分泌及胰島B細胞的合成，增加胰島素抵抗；通過增加肝中葡萄糖轉運蛋白2及葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達來增加肝葡萄糖輸出；增加丙氨酸向葡萄糖的轉化來刺激內源性葡萄糖的產生，增加血清血糖水平，增加下肢血管病變風險。Teixeira等[12]在橋本甲狀腺炎模型小鼠的肝臟中發現葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 mRNA的表達增加了4～6倍，證實TPO-Ab可通過刺激葡萄糖-6-磷酸和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶路徑增強肝糖原轉化。此外，TPO-Ab還可通過交感途徑(下丘腦-肝臟)來集中調節肝葡萄糖的生成和胰島素敏感性，且該作用獨立血漿胰島素、胰高血糖素和皮質酮。進一步證實腦室旁核中的TPO-Ab敏感神經元通過肝臟上的交感投射來介導肝臟葡萄糖的產生，進而促進下肢血管病變的發展。另，TPO-Ab通過誘導β2腎上腺素能受體mRNA和抑制腺苷酸環化酶級聯的抑制性G蛋白RNA來促進糖異生作用；誘導脂肪生成酶進一步增加了肝糖的失調和胰島素抵抗的脂質代謝特性，進而增加患者下肢血管疾病進展風險。在Zahedi等[13]的研究中也指出，TPO-Ab可通過調節患者血糖水平促進T2DM患者下肢血管疾病進展，Szczeniak等[14]的研究發現，高TPO-Ab水平的糖尿病患者下肢血管病變并發癥發生率顯著提高。證實TPO-Ab通過直接或間接作用調節T2DM患者血糖水平從而參與隨后的下肢血管病變的發生發展過程中。

Gavorník等[15]研究指出，高餐后2 h血糖值是患者發生下肢血管病變的風險因素。糖化血紅蛋白也是下肢血管病變的危險因素。本研究也得出相似結論，發現高餐后2 h血糖及高糖化血紅蛋白水平為T2DM下肢血管病變的危險因素，還發現長病程、高三酰甘油、高低密度脂蛋白、冠心病及腦梗死病史也為其危險因素。筆者分析認為：患者合并冠心病或腦梗死病史，表明患者血管功能已受損，在2 hPBG及糖化血紅蛋白水平升高的狀態下，高糖及其酵解產物甲基乙二醛可損傷血管內皮組織中的乙酰膽堿受體，降低患者血管舒縮功能；還可通過晚期糖基化終末產物受體介導的自噬誘導的血管內皮生長因子受體2降解而損害生理性血管生成；同時患者在高三酰甘油、高低密度脂蛋白的狀態下，血液黏滯度增加，血流速度減慢，利于脂質沉積于血管內壁和血栓形成，導致動脈粥樣硬化，堵塞血管。隨著病程的延長糖酵解及脂質代謝的副產物的累積可激活核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強通路，損傷新生血管生成過程。

綜上所述，TPO-Ab≥34 U/mL的T2DM患者下肢血管病變發生率高于TPO-Ab<34 U/mL 的T2DM患者，在臨床工作中應加強T2DM患者群體TPO-Ab的篩查，早期預防或延緩糖尿病慢性并發癥的進程；冠心病、腦梗死病史、2型糖尿病病程長以及三酰甘油、低密度脂蛋白、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白等指標高水平，也是T2DM下肢血管病變的危險因素，臨床應加強對患者上述指標的評估及控制，以減緩患者下肢血管病變的進展。本研究的不足之處在于僅對T2DM下肢血管病變進行了探討，未對其他慢性并發癥進行探討，研究結果可能存在偏倚，后期需納入T2DM眼底病變、糖尿病腎病等進行探討，以對本研究結論作進一步驗證。