尺寸比及子囊形成對顱內鏡像動脈瘤破裂的影響

唐曉宇，文立利，吳 琪，張 鑫

(中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經外科，江蘇 南京 210002)

顱內動脈瘤在人群中的發(fā)病率為2%～3%[1]，動脈瘤破裂導致的蛛網膜下腔出血具有較高致死率和致殘率(第1年病死率為45%[2]，致殘率為64%[3])。但是，只有1%～2%動脈瘤會發(fā)生破裂[4]，因此動脈瘤破裂風險的評估對臨床決策至關重要。研究表明，年齡、高血壓病史、既往蛛網膜下腔出血病史、動脈瘤位置與動脈瘤破裂有關[1]。此外，包括動脈瘤尺寸、不規(guī)則形態(tài)、縱橫比(高/瘤頸寬)及高寬比(高/寬)等在內的數(shù)個形態(tài)學參數(shù)也可能導致動脈瘤的破裂[5-7]，如今通過計算流體動力學(computational fluid dynamics,CFD)模擬方式得出的血流動力學參數(shù)在評估動脈瘤破裂風險時也體現(xiàn)出重要的價值[8]。顱內鏡像動脈瘤是指一類發(fā)生在顱內雙側對稱位置上的動脈瘤，通過配對分析，包括性別、年齡、種族、吸煙史、高血壓病史等在內的個體偏倚可被消除，其能為研究動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展及破裂提供一種理想的模型[9-10]。本研究通過分析發(fā)生破裂的顱內鏡像動脈瘤46例的形態(tài)學和血流動力學特征，探討與動脈瘤破裂相關的形態(tài)學及血流動力學特征。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性連續(xù)納入2015年1月-2020年12月南京醫(yī)科大學金陵臨床醫(yī)學院東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經外科收治的患有顱內鏡像動脈瘤患者。納入標準：①2015年1月-2020年12月就診于本中心的顱內動脈瘤患者；②經頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)動脈瘤性蛛網膜下腔出血，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查確診為顱內鏡像動脈瘤且發(fā)生一側破裂。排除標準：①未發(fā)生顱內出血的患者；②合并其他顱內疾病患者；③臨床、影像資料不全或影像資料質量差，無法進行分析的患者。共96例鏡像動脈瘤患者排除36例未出血者，再排除4例合并患有其他顱內疾病者和10例臨床或影像學資料不完整的患者，最終納入鏡像動脈瘤患者46例92枚動脈瘤。男性9例，女性37例，年齡34～86歲,平均(63.64±11.51)歲,92枚動脈瘤分為破裂和未破裂2組。所有患者均接受DSA檢查并通過Syngo Workplace(Siemens,Germany)工作站重建獲得三維圖像，動脈瘤及其周圍血管構筑模型以STL格式輸出，然后通過3-matic Medical軟件(Materialise，Belgium)進行處理(切割、平滑等)后存儲。

1.2資料收集

1.2.1形態(tài)學特征 通過3D工作站收集了15個形態(tài)學參數(shù)，包括位置、不規(guī)則形態(tài)、子囊形成、最大徑、瘤頸寬度、最大深度、高度、寬度、高寬比(height/width，H/W)、深寬比(Hmax/width，Hmax/W)、瓶頸因子(bottle neck factor,BNF)、縱橫比(aspect ratio，AR)、載瘤動脈直徑(diameter of parent vessel,DV)、尺寸比(size ratio，SR)和流入角。不規(guī)則形態(tài)[11]：動脈瘤呈分葉或多葉狀(突出部分≥50%母動脈瘤)；子囊形成：瘤樣突起部分<50%母動脈瘤。參數(shù)定義遵照Dhar等[12]的方法，最大徑: 瘤頸平面至瘤頂?shù)淖畲缶嚯x; 瘤頸寬度: 瘤頸平面的最大徑;最大深度: 瘤頸平面中心點至瘤頂?shù)淖畲髲? 高度: 瘤頸平面至瘤頂?shù)拇怪本嚯x; 寬度: 垂直于高度的最大徑;H/W=高度/寬度; Hmax/W=最大深度/寬度; BNF=寬度/瘤頸寬度; AR=高度/瘤頸寬度; SR=最大深度/DV,DV測定方法是取靠近瘤頸部的血管橫截面直徑(Da)和離動脈瘤頸部1.5倍Da距離處的橫截面直徑(Db)兩者的平均值。DV=(D1a+D1b)/2 + (D2a+D2b)/2+ (D3a+D3b)/2+……(Dna+Dnb)/2)/n。具體測量方式見圖1。各參數(shù)取平均值后行統(tǒng)計分析。

圖1 形態(tài)學參數(shù)的定義A.分叉部動脈瘤；B.側壁型動脈瘤Figure 1 Definitions of morphological parameters

1.2.2血流動力學特征 將每個動脈瘤3D模型導入3-matic Medical軟件中進行網格劃分，創(chuàng)建80萬～180萬個網格。使用OpenFOAM軟件在脈動流條件下使用不可壓縮Navier-Stokes方程進行數(shù)值求解。以正常個體的經顱多普勒超聲測量得到的脈沖速度波形作為入口邊界條件，脈動條件下對血流波形進行縮放，使頸內動脈入口平均流速4.6 mL/s，出口模型為開放邊界條件。血流假設為不可壓縮的牛頓流體，其密度為1 060 kg/m3，黏度為0.0035 Ns/m2。模型邊界設定為無滑移的剛性壁。將1s的完整心動周期劃分為0.004 s的時間步長進行數(shù)值模擬。模擬3個循環(huán)以得到穩(wěn)態(tài)并取最后一個結果作為輸出。通過CFD模擬計算平均壁面剪切力(mean wall shear stress,WSS)、最大壁面剪切力(maximal wall shear stress,MWSS)、載瘤動脈平均壁面剪切力 (parent vessel mean wall shear stress，PTWSS)、標準化平均壁面剪切力(normalized mean wall shear stress，NWSS)和平均震蕩剪切指數(shù)(oscillatory shear index，OSI)5個血流動力學參數(shù)。WSS為整個動脈瘤體壁面剪切力的平均值，OSI是反映一個心動周期中WSS方向變化的無量綱參數(shù)，同樣使用瘤體面積進行平均。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據。計量資料比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析方法確定動脈瘤破裂的危險因素。各參數(shù)進行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，分析各參數(shù)的曲線下面積(area under curve,AUC)，同時計算最佳敏感度和特異度的閾值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1基線特征 共有蛛網膜下腔患者46例共92枚鏡像動脈瘤納入研究，其中Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅱ級患者36例，Ⅲ～Ⅳ級患者10例。有飲酒習慣8例(17.39%)。既往有高血壓病史22例(47.83%)，冠心病史5例(10.87%)。動脈瘤破裂發(fā)生于左側24例(52.17%)，右側22例(47.83%)。

2.2形態(tài)學和血流動力學特征 破裂組動脈瘤形狀不規(guī)則、子囊形成發(fā)生率多于未破裂組，最大徑、高度、寬度、最大深度、BNF、AR、SR、H/W、Hmax/W大于未破裂組，WSS、NWSS小于未破裂組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組位于分叉部、瘤頸寬度、DV、流入角、MWSS、OSI、PTWSS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組形態(tài)學及血流動力學因素比較Table 1 Comparison of morphological and hemodynamic factors between two groups

表1 (續(xù))

2.3Logistic回歸分析 以顱內動脈破裂(破裂=1，未破裂=0)為因變量，以動脈瘤形狀(不規(guī)則=1，規(guī)則=0)、子囊形成(是=1，否=0)，最大徑(連續(xù)變量)、高度(連續(xù)變量)、寬度(連續(xù)變量)、最大深度(連續(xù)變量)、BNF(連續(xù)變量)、AR(連續(xù)變量)、SR(連續(xù)變量)、H/W(連續(xù)變量)、Hmax/W(連續(xù)變量)、WSS(連續(xù)變量)、NWSS(連續(xù)變量)為自變量，進行多變量Logistic回歸分析，結果顯示，SR和子囊形成是顱內動脈瘤破裂的危險因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結果Table 2 Results of multivariate Logistic regression analysis

2.4ROC曲線分析 將表1中差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)進行ROC分析計算AUC值，其中最大徑、高度、最大深度和SR具有較高的AUC值分別為0.841、0.820、0.847和0.873。見表3，圖2。

表3 各參數(shù)的預測價值Table 3 The predictive value of each parameter

圖2 各參數(shù)的ROC曲線Figure 2 ROC curve of each parameter

3 討 論

顱內動脈瘤破裂風險評估對臨床決策和預防卒中至關重要。選擇鏡像動脈瘤作為研究對象并通過配對分析的方法可以消除因患者個體差異(如性別、年齡、種族、吸煙、慢性病史等)引起的內部偏倚，可作為研究動脈瘤自身因素導致其發(fā)生破裂相關因素的良好模型。

3.1形態(tài)學特征 不規(guī)則形態(tài)被認為是顱內動脈瘤破裂最重要的預測因子，是近年來被研究最多的一個危險因素[13-14]，主要表現(xiàn)為子囊形成和(或)動脈瘤呈分葉狀，動脈瘤的分葉形態(tài)可視為子囊形成的下一個階段。Lindgren等[15]研究了不同大小和位置的動脈瘤中不規(guī)則形態(tài)或分葉狀動脈瘤與破裂狀態(tài)之間的關系，發(fā)現(xiàn)子囊通常在高WSS的區(qū)域形成，但伴有低WSS和高OSI特征的子囊可能會加速動脈瘤破裂的過程。Mocco等[16]發(fā)現(xiàn)，子囊的存在并不是動脈瘤發(fā)生破裂的預測因素，但發(fā)現(xiàn)有子囊的動脈瘤破裂發(fā)生率明顯高于無子囊動脈瘤，且子囊形成是動脈瘤破裂的危險因素，因此對于有子囊形成的動脈瘤應給予高度重視。Wiebers等[17]研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤的大小和位置是其破裂的有效預測因素，臨界尺寸為7.0 mm。 Shojima等[18]也發(fā)現(xiàn)動脈瘤的大小在顱內多發(fā)動脈瘤破裂中是最重要的預測因子，發(fā)現(xiàn)顱內多發(fā)動脈瘤中尺寸最大的動脈瘤最容易發(fā)生破裂。本研究結果顯示，破裂組動脈瘤尺寸明顯大于未破裂組，破裂組中56%(26/46)的動脈瘤>7 mm，而未破裂組只有7%(3/46)動脈瘤>7 mm。有研究認為4 mm和7 mm是動脈瘤發(fā)生破裂的閾值[19-20]。本研究結果顯示，最大徑的閾值為5.360 mm。除此之外，其他反映動脈瘤體積的參數(shù)如高度、寬度和最大深度均被證實與動脈瘤的破裂相關。在既往研究中，流入角也被認為是側壁型動脈瘤破裂的重要判別因素，但本研究破裂組和未破裂組流入角差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究中動脈瘤多位于血管分叉部有關，分叉部的動脈瘤涉及多支血管，血流動力學較側壁型更復雜[21]。本研究結果顯示，AR是動脈瘤破裂的一個有效的預測因子，AR值越高代表動脈瘤體積越大且流出道越小，這限制了血液自動脈瘤內快速流出，導致瘤腔內形成多個渦流，加速了血管內皮細胞的變性，導致動脈瘤發(fā)生破裂。先前的研究中，包括BNF在內的數(shù)個二維參數(shù)與基底動脈尖動脈瘤破裂的高風險獨立相關[22-23]。本研究中BNF和H/W也可以預測動脈瘤破裂。但BNF和H/W均高度依賴于動脈瘤測量的方法學，這降低了其結果的有效性[24]。SR值同時涉及動脈瘤的幾何形狀及載瘤血管的直徑，SR值越高，表明動脈瘤越大和(或)載瘤動脈越細，鑒于所有這些動脈瘤都對稱地位于顱內動脈的同一段，動脈瘤越大則其瘤壁越菲薄，根據拉普拉斯定律，在相同的壓力下，表面積越大的動脈瘤其壁面張力越大。更薄的壁和更大的壁面張力使SR成為動脈瘤破裂的可靠預測指標。有研究發(fā)現(xiàn)，SR的閾值分別為1.5、1.8，本研究SR閾值為1.310，且發(fā)現(xiàn)SR為動脈瘤破裂的危險因素[25-26]。

3.2血流動力學特征 CFD數(shù)值模擬方法可對WSS、OSI、低剪切力面積占比和相對滯留時間等諸多血流動力學參數(shù)進行研究，其中對WSS和OSI的研究最為廣泛。研究發(fā)現(xiàn)較低的WSS與動脈瘤破裂狀態(tài)顯著相關[27-28]。Miura等[28]認為WSS顯著降低是預測大腦中動脈動脈瘤破裂最可靠的參數(shù)。然而，一些研究卻得出了相反的結論，Cebral等[29]發(fā)現(xiàn)破裂動脈瘤WSS值高于未破裂動脈瘤。Meng等[30]認為，高WSS和低WSS均可促進動脈瘤生長和破裂。Zhou等[31]研究也發(fā)現(xiàn)，低WSS和高WSS共同在動脈瘤的自然史中發(fā)揮作用。本研究結果顯示，23.9%破裂動脈瘤WSS高于未破裂動脈瘤。因此，認為動脈瘤的形態(tài)特征，如動脈瘤頸寬度、流入角度等也可能使動脈瘤內WSS出現(xiàn)大小與分布的不同，動脈瘤的幾何形態(tài)和血流模式的相互作用同時促進了動脈瘤的破裂。與之前[32-33]的研究結果一致。本研究觀察到低WSS區(qū)域不均勻地分布在于動脈瘤體或頂部，是動脈瘤生長和破裂的常見發(fā)生部位。OSI是指1個心動周期內WSS方向的改變，伴隨著WSS角度及方向的不同，OSI值變大[34]。Detmer等[35]比較了1 931個破裂動脈瘤和未破裂動脈瘤的血流動力學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)破裂動脈瘤形狀越不規(guī)則，血流速度更快，WSS更高，同時伴有更劇烈的血流方向變化，但本研究中OSI并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異，這可能與納入標準和病例數(shù)量相對較少有關。

綜上所述，破裂的顱內鏡像動脈瘤更多見于具有不規(guī)則形態(tài)與子囊形成的動脈瘤，并具有較大的最大徑、高度、寬度、最大深度、AR、SR、H/W、Hmax/W與較小的WSS、NWSS，其中SR及子囊形成是顱內鏡像動脈瘤破裂的危險因素，各因素的預測能力仍需要通過更大規(guī)模的研究來確定。