布托啡諾聯合氟比洛芬酯預防止血帶致肢體缺血再灌注損傷臨床觀察

李海英，張玉平，鄧秀麗

(1.河北省張家口市第二醫院麻醉科，河北 張家口 075000；2.河北北方學院病生教研室，河北 張家口 075000；3.河北北方學院檔案館，河北 張家口 075000)

止血帶壓迫是骨科手術中常用技術，可減少失血，但止血帶壓迫解除后可產生大量氧自由基、激活多種細胞因子，易導致患肢缺血再灌注損傷(ischemical reperfusion injury，IRI)，加劇術后炎性疼痛，嚴重者可致遠隔器官受損[1-2]。如何減輕止血帶反應引發的IRI對改善患者預后具有重要意義。布托啡諾屬阿片受體激動-拮抗劑，是骨科超前鎮痛用藥，氟比洛芬酯為選擇性環氧酶抑制劑，主要用于疼痛治療、炎性疾病等領域，二者通過不同機制均可發揮鎮痛、抗應激等作用[3-5]。布托啡諾聯合氟比洛芬酯預處理可能有利于肢體IRI保護，本研究創新性探究布托啡諾、氟比洛芬酯聯合對止血帶致肢體IRI保護作用，旨在為臨床有效減輕止血帶反應、預防肢體IRI提供理論依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年7—12月于河北省張家口市第二醫院行人工單膝置換術患者120例隨機分為對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組、聯合組4組，各30例。4組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 4組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in four groups

本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2納入標準及排除標準 納入標準：首次接受人工單膝置換術；術前1個月未使用皮質醇激素、抗凝藥物、免疫抑制劑等；患者及近親屬均了解本研究并簽訂知情同意書。排除標準：伴有血液系統疾病、免疫性疾病；存在其他部位骨折；伴有閉塞性脈管炎、下肢靜脈血栓；對本研究規定藥物存在禁忌證；存在溝通障礙、精神疾病。

1.3方法 入室常規監測心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SpO2)，開放上肢靜脈通道，面罩6 L/min吸氧，均于L3～4間隙行腰硬聯合麻醉，穿刺成功后將15 mg羅哌卡因(瑞陽制藥股份有限公司，批準文號為H20183152)注入蛛網膜下腔，麻醉平面維持于T10以下。采用驅血帶自患肢遠端向近端驅血后，在大腿下1/3處使用SCANDMED電動單泵氣壓止血帶(Code 600-20型)，壓力設置：220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持續時間<90 min。下肢止血帶充氣前10 min給藥，4組給藥如下：布托啡諾組給予1 mg布托啡諾靜脈入壺，60滴/min；氟比洛芬酯組以1 mg/kg劑量給予氟比洛芬酯靜脈注射，注射時間10 min；聯合組同時給予布托啡諾、氟比洛芬酯，劑量用法同上；對照組給予5 mL生理鹽水靜脈注射。止血帶應用期間保持脈搏血氧飽和度>95%，血流動力學平穩。

1.4觀察指標 ①比較4組麻醉前5 min(T0)、上止血帶前5 min(T1)、松止血帶前5 min(T2)、松止血帶后30 min(T3)HR、MAP、SpO2。②比較4組不同時點間、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)，為主要觀察指標。于不同時點間采集4組4 mL肘空腹靜脈血，以10 cm半徑離心(3 000 r/min)15 min，取血清，以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測MDA、SOD水平。③比較4組不同時點間腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)。于不同時點間采集4組4 mL肘空腹靜脈血，以10 cm半徑離心(3 000 r/min，5 min)取上清液，以酶聯免疫吸附法檢測IL-8、TNF-α、IL-6水平。④比較4組術后2 d患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑較術前的增加率。⑤分別于術前、術后12 h、術后24 h、術后72 h采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估4組疼痛程度。

1.5統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗、單因素方差分析、LSD-t檢驗和重復測量方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.14組HR、MAP、SpO2比較 4組不同時點間、組間、組間·時點間交互作用HR、MAP、SpO2比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組HR、MAP、SpO2比較Table 2 Comparison of HR, MAP and SpO2 in four groups

2.24組MDA、SOD比較 對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組不同時點間、組間、組間·時點間交互作用MDA、SOD比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3MDA均高于T0，SOD均低于T0，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3MDA低于對照組，SOD高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組T1、T2、T3MDA低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，SOD高于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 4組MDA、SOD比較Table 3 Comparison of MDA and SOD in four groups

2.34組TNF-α、IL-8、IL-6比較 對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組不同時點間、組間、組間·時點間TNF-α、IL-8、IL-6比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6高于T0，差異有統計學意義(P<0.05)；布托啡諾組、氟比洛芬酯組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組T1、T2、T3TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 4組TNF-α、IL-8、IL-6比較Table 4 Comparison of TNF-α,IL-8 and IL-6 in four groups

2.4患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率 4組患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率比較差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，聯合組患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 4組患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率比較Table 5 Comparis on of increase rate of gastrocnemius muscle circumference of the affected limb, knee joint circumference and quadriceps muscle circumference in four groups

2.5疼痛程度 4組疼痛VAS評分比較差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組、布托啡諾組、氟比洛芬酯組術后12 h、術后24 h、術后72 h疼痛VAS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組術后12 h、術后24 h、術后72 h疼痛VAS評分低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 4組疼痛VAS評分比較Table 6 Comparison of pain VAS scores in four groups 分)

3 討 論

止血帶后肢體再灌注時，經黃嘌呤氧化酶作用產生大量氧自由基，氧自由基過量生成可造成共價鍵結合損傷、脂質過氧化損傷，氧化應激反應是引發IRI的主要病理機制[6-7]。SOD作為活性蛋白酶，在機體氧自由基清除的自我保護機制中發揮重要作用，進一步保護骨骼肌組織，其可客觀反映肢體骨骼肌IRI[8]。有研究表明，缺血再灌注后，隨時間推移SOD表達呈升高趨勢，12 h左右達高峰[9]。本研究顯示，4組T1～T3MDA均高于T0，可明確止血帶對機體IRI的存在，缺血再灌注后機體的氧化、抗氧化失衡，SOD活性降低，氧自由基生成進一步損傷細胞，影響患肢術后愈合。MDA是氧自由基過氧化作用的代謝產物，反映氧自由基代謝，間接反映IRI氧化應激損傷程度；隨著MDA水平降低，IRI程度加重[10-11]。本研究在T1～T3時布托啡諾組、氟比洛芬酯組、聯合組的SOD活性高于對照組，MDA低于對照組，且聯合組尤為明顯。可由此判斷：布托啡諾、氟比洛芬酯、二者聯合均可減輕IRI后的氧化應激反應，發揮保護作用，其中二者聯合應用效果更佳。分析認為，氟比洛芬酯是以脂微球為藥物載體的新型的非甾體類抗炎藥物，其脂微球可選擇性蓄積于血管損傷、炎癥組織，發揮靶向治療作用；一方面可直接作用于局部，抑制炎性因子，另一方面可抑制環氧合酶以減少前列腺素的合成，進一步調節炎癥反應[12-13]。既往研究認為，布托啡諾可激活κ受體，選擇性結合κ受體，開放KATP通道，維持K+外流，調節MDA水平并減少鈣超載，提升抗氧化應激能力并減輕炎癥反應[14-16]。本研究在既往研究基礎上采用布托啡諾、氟比洛芬酯聯合，可經不同途徑發揮抗炎、抗氧化應激作用，從而減輕止血帶反應引發的IRI。

止血帶所致肢體IRI可促使血管內皮組織中單核細胞、中性粒細胞活性提升，從而刺激IL-6、TNF-α等炎性介質大量表達，引發患肢炎癥反應[17]。TNF-α、IL-8、IL-6異常表達具有促炎作用，可促使內皮細胞與白細胞黏附，加劇炎性浸潤，導致IRI。本研究結果表明，T1～T3時點聯合組TNF-α、IL-8、IL-6低于布托啡諾組、氟比洛芬酯組、對照組(P<0.05)，提示布托啡諾、氟比洛芬酯對IRI的保護作用可能與抑制炎癥因子有關，可通過降低炎性因子水平減輕止血帶反應。另外本研究結果顯示，聯合組術后12 h、24 h、72 h疼痛VAS評分較低，可以推斷布托啡諾、氟比洛芬酯通過抑制TNF-α、IL-6等因子水平及各促炎因子之間的相關作用，打斷“炎癥級聯反應”，改善患肢創口局部及機體全身炎性反應，進一步發揮IRI保護作用，緩解患者術后疼痛。術中止血帶的使用還會影響肢體遠端血液循環，靜脈回流受阻導致小腿腫脹，IRI可加重血管內皮損傷；另血液黏度升高，進一步加劇腓腸肌、股四頭肌等局部腫脹程度[18-19]。本研究聯合組患肢腓腸肌周徑、膝關節周徑及股四頭肌周徑增加率低于其他3組(P<0.05)，說明聯合組中一方面氟比洛芬酯的靶向性使藥物聚集于炎癥部位，以保護細胞膜；另一方面布托啡諾激活κ受體以調節MDA水平，減輕炎癥反應，進一步提高抗氧化能力，更利于緩解腿部腫脹。同時4組不同時點間、組間HR、MAP、SpO2比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明布托啡諾、氟比洛芬酯聯合應用對患者生命體征無明顯影響，具有一定安全性。

綜上所述，布托啡諾、氟比洛芬酯及二者聯合應用于止血帶引起的IRI，均可一定程度可抑制炎癥反應、氧化應激，減輕小腿腫脹及疼痛，為臨床減輕止血帶反應及改善預后提供臨床指導。