關于原料藥合成工藝中技術轉移關鍵因素的探討

＊王倩 趙立峰 何錦燕

（浙江普洛康裕制藥有限公司 浙江 322118）

技術轉移是將實驗室研究結果轉換為商業化生產的重要過程，就目前研究情況而言，在實際開展過程中可能會出現藥品質量無法達到實驗室標準、藥品晶型與熔點不一致等問題，使得藥品生產質量無法得到整體性、全面性保障，不但會增加藥品生產成本，還會延遲藥品的上市時間。為了做好原料藥合成工藝技術轉移工作，制藥企業需要有效控制技術轉移各項影響因素，以期通過本次研究盡量減少工藝、設備、驗證團隊等各項因素對于技術轉移效果的不利影響，盡量減少藥品生產的資源消耗及成本投入，同時確保藥品質量和生產效益。

1.原料藥合成工藝技術轉移概述

（1）技術轉移概念。技術轉移指的是從轉出方向轉入方轉移既定工藝、產品、方法，轉出方指的是轉出單位各個部門工作人員，轉入方指的是接收單位各個部門工作人員[1]。原料藥合成工藝技術轉移已經被廣泛應用在了藥品生產領域中，具有良好的重現性和穩定性，但是在實際技術轉移過程中依然存在較多問題，最常見的便是藥品生產質量達不到實驗室藥品質量標準。并且技術轉移屬于一項綜合性和復雜性較強的大型工作，需要轉出方、轉入方多個部門和工作人員的溝通及配合。

（2）技術轉移內容。原料藥合成工藝技術轉移主要工作內容是進行工藝驗證，完成對原料藥合成工藝、生產設備、生產原料、生產人員、生產程序等多項資源的有序整合，提高各項資源的應用率，從而實現對藥品的高質量、重復性、商業化生產。技術轉移工作需要重點針對經濟技術指標，例如，生產設備的結構、布置等，通過對藥品生產各個步驟的全面系統分析，來最大限度提高藥品生產質量及效率。

（3）技術轉移流程。原料藥合成工藝技術轉移基本流程如下：

①進行評審。在藥品生產原料通過檢測后，項目負責人通過資料包進行技術轉移申請。制藥企業在收到技術轉移申請之后，指定項目對接人按照資料包內容進行評審，并且向項目負責人反饋評審結果。如果確定評審通過，對接人直接啟動技術轉移，項目負責人展開技術轉移準備[2]。

②制定技術轉移方案。制藥企業同意進行技術轉移之后，對接人負責制定技術轉移方案，相關部門需要給予支持和配合。

③進行技術轉移。在技術轉移過程中，如果出現了生產工藝、生產關鍵設備、生產批量等變化，需要展開式生產，并且分析變化原因，如果是工藝原因，需要重新回到實驗室研發階段；如果是管理原因，需要整頓生產流程，之后繼續進行試生產[3]。

④技術轉移完結。當技術轉移完成之后，轉出方需要全面整理技術資料，將其轉移到接收方，接收方審核技術資料質量，審核通過后按照具體要求歸檔，同時總結技術轉移過程。

2.原料藥合成工藝技術轉移關鍵因素

（1）確保工藝穩定性及可行性。原料藥合成工藝技術是制藥企業進行技術轉移的關鍵內容，只有確保各項工藝設計的科學程度和合理程度，才能夠保持各項工藝應用的穩定性及可行性，從而有效完成技術轉移工作，實現技術轉移目標[4]。

①保持工藝設計合理程度。制藥企業需要確保原料藥合成工藝的合理性、藥品生產場地的耐用性及規范性、藥品生產路線的短距離、藥品生產流程的安全性、藥品生產原料的豐富性和經濟性。制藥企業需要完成對藥品生產設備工藝參數的基本配置，同時進行實際考察及驗收，確保各項參數都能處于較為穩定和高效的狀態[5]。制藥企業需要認真分析原料藥合成工藝反應溫度和時間的關系，反應時間越長，反應溫度越高，反應效率越快；隨著反應溫度的升高，副作用開始出現，雜質開始增多，可見工藝反應時間直接決定了藥品生產質量；如果反應溫度過低，則會導致不可估計的嚴重后果，因此需要實現對于藥品生產時間的精準控制。在藥品生產過程中，如果干燥時間過長，會增加藥品生產原料發生副作用反應的概率，但是部分藥品生產原料需要確保充足干燥程度；例如，N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺（分子式如圖1所示）合成操作需要適當延長干燥時間，但是如果延長到6h，便會發現生成雜質數量明顯增多，因此需要嚴格控制干燥的時間和溫度，并且積極進行觀察，及時進行調整，避免出現本末倒置的情況。

圖1 N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺分子式

②做好單元反應雜質處理。原料藥合成工藝應用涉及到的反應單元較多，為了避免混淆問題，制藥企業需要完成對各個單元反應雜質的有效處理，明確記錄好反應雜質的出處、運行軌跡、處理措施，并且充分采集各項研究數據，為后續展開對于反應時間和溫度等相關影響因素的實驗破壞性檢測提供依據。根據實驗破壞性檢測結果，制藥企業能夠進一步制定單元反應雜質處理方式，通過提取、過濾、結晶等多種技術手段，實現對于反應雜質的科學規范處理。在選擇反應雜質提取溶劑時，制藥企業可以應用“相似相溶”這一基本原則，從而準確計算反應雜質和反應產物的溶解度，實現精準提取。

③綜合原料性質做出調整。原料藥合成工藝應用涉及到了多種藥品生產原料，這些原料的實際性質是不斷變化的，制藥企業需要綜合原料信息對后續藥品生產作出有效處理，具體信息包括物料的價格、品質、產量、主要特征等，這些信息變化都可能會對藥品生產質量造成嚴重影響。有機反應屬于可逆反應，基于這一特征，不是所有的藥品生產原料都能夠按照既定反應預期生成反應物質，并且不同原料配比通過化學反應得到的產物及質量也有所不同，制藥企業不能按照既定反應方程系數投放所有原料。通常情況下選擇應用一款價格較低、產量豐富的原料來提高價格較高、產量較低原料的轉換比，從而通過較低的技術轉移成本獲得顯著的技術轉移成果。

（2）確保設備專業性及匹配性。制藥企業首先需要確定原料藥合成工藝所需要的生產設備，并且與生產車間進行相關性確定及模擬操作，生產設備的各項參數設置、性能及功能要求需要與具體工藝要求相匹配。提取溶劑性能則需要與生產工藝性能及功能要求相匹配，從而充分發揮提取溶劑的安全、環保、防腐作用。

①考慮設備與工藝的特征。很多原料藥合成工藝及提取溶劑的基本特征，決定了其對于生產設備有著更高的性能要求，制藥企業需要通過各個反應單元的實際反應特點、對傳熱和防腐等功能的具體要求，以及藥品生產原料在腐蝕性、傳熱性等方面的具體特征，選擇相對應的生產設備，從而確保藥品生產設備與生產工藝的匹配性，避免出現生產設備在藥品生產過程中惡意損壞等問題。例如，在2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成過程中，需要以甲烷磺酸氯為脫水劑，其中涉及到了大量酸性物質，從而實現對于原料的充分洗滌，此合成反應對于生產設備有著較高的要求，制藥企業可以盡量選擇搪瓷、PP耐腐蝕材料制成的生產設備。如果制藥企業選擇了金屬材料制成的生產設備，在應用過程中的酸堿反應會溶解部分金屬物質，從而導致藥品出現重金屬超標的嚴重質量問題，一旦出現這一問題，不但會浪費大量的技術轉移和藥品生產成本，還會直接影響到制藥企業的行業地位，嚴重情況下可能會導致社會公共衛生事件。

②注意輸送及熱傳導工藝。制藥企業需要科學選擇與操作單元及生產設備相匹配的制冷劑及加熱劑種類，可以通過在生產設備內部設置排管或蛇管的方式，實現對于傳熱面的動態化調整、對于反應條件的實時化調解，使得這些參數都能夠滿足熱傳導工藝需求。例如，在1-(2-氟-6-(三氟甲基)芐基這一中間體合成過程中，如果選擇應用不同的加熱方式，生產得到的藥品收率和純度也存在顯著差異；比如在應用蒸汽加熱方式時，會導致反應釜局部區域溫度過高的問題，增加藥品出現分解現象的概率，從而降低藥品收率和純度。

③對反應系數進行科學處理。制藥企業需要基于生產設備特征及反應系數，確定生產設備的具體型號及容量，同時結合物料的基本反應特征及具體性質選擇攪拌器。制藥企業需要提高對于攪拌器形式、速度影響反應規律這一問題的重視程度，尤其是在出現固-液物質非均相反應時，需要選擇能夠滿足原料藥合成工藝的攪拌器形式，并且設置與之相匹配的攪拌速度，不同形式及攪拌速度會對藥品的產率及純度造成一定程度的影響。部分藥品生產原料在高溫條件下會出現降解反應，并且溫度越高，降解效率越高，具體表現在放熱環節的降解效率明顯出現了自動加速現象，導致原料的分散效果存在差異。例如，在1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮（分子式如圖2所示）合成過程中，為了獲得最終反應物質，以丙酮為精制溶劑，在實驗室研發階段，通常會將物質的熔點設置在187℃，但是在實際技術轉移中會將反應物質熔點設置在200℃，這樣在技術轉移結束之后，便會出現生產藥品質量不合格的問題。通過資料查閱、調查藥品生產現場實際技術條件及藥品生產過程，發現藥品生產質量之所以與實驗存在差異，是因為生產設備能夠設置的實際攪拌速度與實驗室設備的運行速度存在差異，可見受到現有技術水平的限制，制藥企業并不能實現對于生產設備攪拌速度的準確控制。

圖2 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮分子式

（3）確保驗證團隊的專業性。驗證人員需要具備足夠的安全意識、工藝技巧、設備操作技巧等基本知識和技能，同時還需要保持對于技術轉移的全面理解及獨特看法。有了專業的驗證團隊，不但藥品生產質量得到了保障，還為后續科研工作的展開提供了優秀人才儲備。

3.原料藥合成工藝技術轉移注意事金

（1）確保生產作業安全程度。原料藥合成工藝應用、藥品生產過程存在的安全隱患較多，例如，充氣、投料、放熱等生產作業，可能會導致泄漏、火災、爆炸等安全事故。為了確保藥品生產作業的安全程度，制藥企業需要針對藥品生產及技術轉移制定防護措施和應急方案，在此基礎上開展對于生產人員的規范化、標準化培訓，確保每位生產人員都能夠準確掌握生產流程及生產藥品特點。要求生產人員在上工時穿戴好防護裝備、做好防護措施，一旦發現安全問題需要及時向上級部門匯報，并且按照制定好的應急方案盡快處理安全問題，從而降低安全問題的不利影響，真正實現安全生產作業。

（2）做好廢水、廢渣、廢氣處理工作。廢水、廢渣、廢氣產生的環境污染危害較大，并且治理難度較高，給我國環境保護和環境治理工作帶來了較大困擾及壓力，只有從源頭上減少廢水、廢渣、廢氣的產生量，才能夠有效解決“三廢”污染問題。為了做好廢水、廢渣、廢氣處理工作，制藥企業需要實現對于藥品生產原料的再回收、對溶劑的再利用，一方面能夠實現環境保護目標，另一方面能夠減少藥品生產成本。制藥企業需要按照規定嚴格處理易燃、易爆、劇毒危害廢物，避免危害廢物對于環境和社會造成更為嚴重的污染及影響。

4.結論

綜上所述，技術轉移是藥品生產的重要環節，主要工作內容為進行工藝驗證，具有既定流程。為了確保藥品生產質量，制藥企業可以從保持工藝設計合理程度、做好單元反應雜質處理、綜合原料性質做出調整、考慮設備與工藝特征、注意輸送及熱傳導工藝、對反應系數進行科學處理、確保驗證團隊專業性等方面控制好原料藥合成工藝技術轉移關鍵因素，同時確保生產作業安全程度，做好廢水、廢渣、廢氣處理工作，生產出安全有效、符合標準的藥品。