青光眼或高眼壓癥患者對含防腐劑的前列腺素類似物眼藥的眼表耐受性觀察

金玲艷，伍海建，徐志偉

青光眼是一種慢性疾病，與眼內壓（IOP）升高高度相關，降低IOP會明顯阻止疾病進展[1]。目前對于降低IOP的藥物有前列腺素類似物、-阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑及-激動劑等[2]，這些藥物具有降低IOP效果好、安全性良好和耐受性等特點[3-4]。但有研究報道許多青光眼患者在使用眼藥水時會出現不良反應，如發紅、刺痛、灼熱和刺激感，最常見的是一過性的結膜充血[5]。有研究表明眼藥水中的防腐劑可能是引起不良反應的原因之一，苯扎氯銨（BAK）是眼科藥物中最常用的防腐劑，具有廣譜殺菌作用[6]，而其對青光眼或高眼壓癥患者的眼表耐受性的影響如何，尚未有定論。因此，本研究探究BAK對青光眼或高眼壓癥患者的眼表耐受性的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年5月至2022年5月在浙江省臺州市立醫院治療的開角型青光眼或高眼壓患者358例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）雙眼最佳矯正視力≥0.2（小數記錄法）；（3）診斷為高眼壓或慢性開角型青光眼，需要抗青光眼或降眼壓藥物治療；（4）無其他能誘發眼表病變的疾病。排除標準：（1）過去半年內出現任何角膜異常（瘢痕、水腫或圓錐角膜），或者使用比馬前列素或曲伏前列素等藥物治療；（2）屈光手術或淚點塞使用史；（3）眼部活動性感染或炎癥史；（4）除本研究所用的治療藥物外，還需其他眼藥治療（允許間歇使用不含BAK的人工淚液）；（5）嚴重干眼癥；（6）對研究藥物有過敏反應。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 將所有患者按隨機數字表法分為3組，分別給予0.01%比馬前列素（含0.02%BAK）、0.005%拉坦前列素（含0.02%BAK）及0.004%曲伏前列素（含Sofzia）3種藥物進行治療。于每天夜間滴患眼，滴眼后持續壓迫淚囊區5 min，均連續治療3個月。

1.3 觀察指標 在第1、7、28、84天上午（07:00～09:00）進行隨訪，對患者的眼耐受性和安全性進行評估。IOP檢查結果以mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）為單位表示。結膜充血的檢查結果通過與標準彩色圖片比較進行分級：0=無（正常）；0.5=輕微（潮紅，微紅）；1=輕度（輕度潮紅，略帶紅色）；2=中度（鮮紅色）；3=重度（深紅，彌漫性紅色）。使用熒光素對淺層點狀角膜病變進行角膜染色，檢查結果以0=無（無發現）、0.5=輕微（1～5個點狀）、1=輕度(6～20個點狀）、2=中度（＞20個點狀）、3=重度（過多點狀）進行分級。使用裂隙燈在10倍放大率下檢查淚膜破裂時間（BUT），檢查時無需散瞳。安全性評估包括過敏或病情加重需采取其他緊急治療等，記錄不良事件，評估嚴重程度（分級為輕度、中度或重度），判斷是否與研究藥物相關（分級為確定、可能和無關），評估繼續進行研究的可能性。

1.4 統計方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，多個樣本均數比較采用方差分析，組內不同時間點兩兩比較采用t檢驗；計數資料采用2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組性別、平均年齡及疾病診斷類型差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組不同時間點的IOP變化情況 3組各時間點IOP差異均無統計學意義（F≤2.635，均P＞0.05）；3組組內比較，治療后第28、84天與第1天IOP差異均有統計學意義（t≥1.96，均P＜0.05），見表2。

表2 3組不同時間點的IOP變化情況 mmHg

2.3 3組結膜充血評分及分級比較 比馬前列素組和拉坦前列素組第84天結膜充血評分明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見圖1。根據結膜充血的檢查結果與標準彩色圖片比較進行分級，3組均未出現重度結膜充血，3組第1天和第84天結膜充血分級差異均無統計學意義（2≤3.84，均P＞0.05），見表3。

圖1 3組結膜充血評分比較

表3 3組不同時間點結膜充血分級比較 例（%）

2.4 3組角膜染色評分及分級比較 3組各時間點角膜染色評分差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖2。3組均未出現中度和重度角膜染色，3組第1天和第84天角膜染色分級差異均無統計學意義（2≤3.84，均P＞0.05），見表4。

圖2 3組角膜染色評分比較

表4 3組不同時間角膜染色分級比較

2.5 3組不同時間的BUT比較 3組各時間點的BUT差異均無統計學意義（F≤1.01，均P＞0.05），見表5。

表5 3組不同時間的BUT比較 s

2.6 不良事件發生情況 比馬前列素組眼瞼瘙癢3例，拉坦前列素組眼部瘙癢4例，曲伏前列素組輕微充血1例、干燥2例。

3 討論

前列腺素類似物是降低IOP最常用的制劑，為了延長藥物的保質期和防止藥品污染，大多數滴眼液制劑都含有防腐劑[7-8]。而防腐劑被認為可能導致眼表損傷，從而增加與局部青光眼治療有關的不良反應，且易降低順應性，并引起青光眼進展。各種滴眼液制劑所含BAK的濃度有所不同，取決于相應活性成分的含量[9-11]。Baudouin等[12]報道，在體外及體內研究中，BAK具有一定角膜毒性。然而，黃彩虹等[13]研究表明，每天使用含和不含BAK的前列腺素類似物滴眼液，其眼表耐受性的客觀指標（包括結膜充血、角膜染色和淚膜破裂時間）差異均無統計學意義（均P＞0.05）。開角型青光眼是一種致盲性眼病，具有不可逆性，其病理性IOP增高為主要的危險因素，可造成視野缺損等嚴重后果。滴眼藥使用次數及種類增加，均可導致患者藥物依從性下降，且對治療效果產生影響。

本研究評估了含不同活性物質和防腐劑類型的前列腺素類似物對青光眼和高眼壓癥的作用效果和影響。結果顯示，與第1天相比，治療后第28、84天比馬前列素組IOP下降了11.36 mmHg，拉坦前列素組下降了9.80 mmHg，曲伏前列素組下降了8.60 mmHg。此結果表明在用藥的4周內，3組IOP均能降至正常范圍，藥物治療能夠很好的控制IOP，前列腺素類似物滴眼液在降低和控制眼壓方面具有良好的治療效果，能夠延緩疾病進展。此外，3組治療前28天的結膜充血評分差異均無統計學意義（均P＞0.05），比馬前列素組和拉坦前列素組第84天結膜充血評分均高于曲伏前列素組。此結果表明，比馬前列素組和拉坦前列素組中的防腐劑BAK可能誘導青光眼和高眼壓癥患者出現結膜充血。有研究顯示，經角膜組織學及顯微鏡檢查顯示，BAK可導致嚴重的角膜損傷[14-15]。因此，有必要改變藥物的保存方式，更換副作用較低的防腐劑或者使用不含防腐劑的保存方式。3組角膜染色評分及BUT差異均無統計學意義（均P＞0.05）。3組藥物對開角型青光眼或高眼壓患者均有良好的降眼壓治療效果。3組不良反應均未超過4例，無中度以上的不良反應發生，這說明3種藥物均具有良好的安全性。除含BAK的藥物能夠引起結膜充血外，3組藥物在其他眼表耐受性方面差異均無統計學意義（均＞0.05），但是隨著治療時間的增加，呈現緩慢增長趨勢。因此，為了更好的發揮藥效，應當降低藥物中所含防腐劑的成分，開發出不含防腐劑的保存方式，最大限度降低不良反應。目前除了針對防腐劑對青光眼患者眼表產生影響進行研究之外，藥物本身對眼表的影響需進一步進行研究。

綜上所述，3組藥物均可降低患者IOP，控制IOP效果良好，且效果一致。然而在治療12周后，苯扎氯銨能夠誘導青光眼或高眼壓患者出現結膜充血反應。

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