基于超聲影像組學術前預測浸潤性乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態

姚曉倩，洪敏萍，蔡宏杰，吳慧青

乳腺癌已超越肺癌成為發病率最高的癌癥，也是全世界女性癌癥死亡的主要原因[1]。腋窩淋巴結（ALN）的狀態對乳腺癌分期、治療及預后有重要意義，也是術后放化療的重要參考指標之一[2]。術前對ALN狀態的準確評估，對選擇安全有效的治療方案，減少術后并發癥的發生至關重要。目前判斷乳腺癌患者ALN狀態主要依靠腋窩淋巴結清掃術（ALND）或者前哨淋巴結活檢術（SLNB）；但兩者均屬于有創檢查，患者創傷大，恢復周期長，且可能出現并發癥[3]。超聲因其便捷、無輻射、可重復性強等優勢被認為是術前判斷乳腺癌患者ALN狀態的主要無創影像學評估方法[4]。然而，不同研究應用超聲對ALN的診斷性能存在較大差異。影像組學則通過提取圖像深層次、肉眼不可識別的高通量特征，將影像視覺分析轉化為可量化的特征進行研究[5]，可以更全面地評估腫瘤的異質性，從而提高診斷、預測的準確性。近年來，已有研究證實基于超聲影像組學評估乳腺癌ALN的狀態的可行性[6]，然而，以往研究多使用單一機型的病例且缺乏外部驗證，限制了模型的臨床應用及推廣。本研究旨在建立并驗證基于超聲影像組學模型預測浸潤性乳腺癌（IBC）患者ALN狀態，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析的方法，收集2019年1月至2022年3月期間在浙江省海寧市人民醫院（中心1，201例）及浙江中醫藥大學附屬嘉興市中醫醫院（中心2，85例）經手術病理證實的患者286例。納入標準：（1）術前2周內進行乳腺超聲檢查，乳腺癌原發病灶圖像清晰；（2）乳腺病灶單發且無遠處轉移；（3）行ALND且病理結果完整。排除標準：（1）術前經過新輔助化療；（2）病灶多發或雙側發病；（3）原發病灶圖像不清晰無法勾畫。將中心1的患者按7∶3的比例隨機分層拆分成訓練組及內部驗證組，中心2的患者作為外部驗證。本研究經海寧市人民醫院及嘉興市中醫院倫理審查委員會批準。

1.2 儀器與方法 使用GE Voluson E9、GE Voluson E7、Philips EPIQ7、Philips EPIQ5超聲診斷儀，探頭頻率為4～15 MHz。檢查時患者取仰臥位，向上外展手臂，充分暴露雙側乳房及腋窩，然后對雙側乳腺進行全面細致的掃查，并對乳腺病灶區域進行多角度掃查，留取病灶最大切面的圖像。

1.3 影像組學分析

1.3.1 腫瘤圖像分割 將患者的二維超聲圖像從影像歸檔和通信系統（PACS）中以“Dicom”格式導出。由1位具有3年以上乳腺診斷經驗超聲醫師在對病理不知情的情況下在ITK-Snap（Version 3.80，http://www.itksnap.org/）軟件上進行手動沿腫瘤輪廓周圍勾畫得到二維感興趣區（ROI），如圖1。任何不確定性咨詢10年以上乳腺診斷經驗超聲醫師解決。為了評估人工分割的一致性，隨機選擇40例患者，1個月后由同一名超聲醫師對患者進行再次勾畫，進行組內相關系數（ICC）分析評估一致性，選取ICC＞0.75的特征。

圖1 勾畫二維乳腺癌病灶ROI示意圖

1.3.2 特征提取 為了最小化來自不同掃描儀超聲圖像的潛在影響，對原始超聲圖像進行預處理。包括線性插值算法將圖像重采樣到1 mm×1 mm×1mm（x，y，z）標準化體素間距和設置25 HU的窗寬。隨后使用PyRadiomics軟件包對感興趣區進行提取，包括小波濾波、高斯拉普拉斯濾波、正方形、平方根、指數、對數、漸變LBP2D、LBP3D 9種圖像濾波處理；特征計算方法包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣特征（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）、灰度域區域矩陣（GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）及灰度相依矩陣（GLDM）。

1.3.3 影像特征的篩選與模型構建 在特征選擇之前，所有的影像組學特征參數進行Z-score標準化，隨后進行特征初篩，最后采用LASSO-logistic回歸分析建立模型。

1.3.4 模型的評估與驗證 通過計算ROC曲線下面積（AUC）、95%置信區間（95%CI）、準確性、敏感性、特異性進行模型效能評估。校準曲線用來評估模型預測IBC患者ALN狀態的準確性。

1.4 統計方法 使用SPSS 21.0統計軟件進行分析，正態計量資料用均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；偏態計量資料用以中位數（四分位間距）表示，采用秩和檢驗；計數資料比較采用2檢驗或Fisher檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料特征 286例患者均為女性，年齡23～89歲，平均（51.1±11.9）歲。其中訓練組142例，內部驗證組59例，外部驗證組85例。除鈣化灶在內部驗證組中差異有統計學意義（P＜0.05），其余臨床資料及傳統超聲征象3組未轉移與轉移間差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 臨床及超聲征象資料

2.2 影像組學特征降維及模型建立 從每個感興趣區提取了1 652個影像組學特征。過濾了ICC＜0.75的特征后，剩余1 273個影像組學特征。單因素分析去除無統計學意義的特征后，剩余413個特征。再通過LASSO-logistics回歸篩選出關鍵特征后再建立預測模型，最終篩選出11個關鍵特征建立了IBC患者ALN狀態的預測模型，見表2。

表2 11個關鍵特征

2.3 模型性能評價及驗證 本模型在訓練組中AUC為0.763（95%CI：0.688～0.826）、內部驗證組中AUC為0.752（95%CI：0.591～0.879）、外部驗證組中AUC為0.722（95%CI：0.606～0.831），見表3。模型的校準曲線顯示在所有的隊列中預測值及觀測值均具有較好的一致性，見圖2。

圖2 模型在訓練組（a）、內部驗證組（b）的校準曲線

表3 模型性能表

3 討論

本研究基于286例IBC患者的超聲圖像建立影像組學模型，評估其在ALN狀態方面的術前預測價值。結果表明超聲影像組學模型對IBC患者ALN狀態表現出較好的預測價值（AUC=0.765），并且性能在內部驗證組及外部驗證組均得到了驗證（AUC內部驗證組為0.752，AUC外部驗證組為0.722）。這表明超聲影像組學可以作為臨床醫師在術前判斷IBC患者是否需要進行ALND的無創工具。

已有研究建立了基于臨床病理數據預測ALN狀態的多變量模型[7]。然而，臨床病理數據只能在手術和免疫組化檢查后獲得。本研究的優勢在于ALN轉移可以在術前以非侵入性的方式進行評估。也有一些研究利用高頻彩色多普勒[8]、二維聯合彈性成像[9]來診斷乳腺癌患者ALN的狀態，但很難將術前影像所見的淋巴結與病理診斷的淋巴結一一對照，所以這些研究的準確性是有待考證的。本研究利用IBC原發病灶的超聲圖像來提取影像組學特征來建立ALN的預測模型，無需進行腋窩淋巴結定位，避免因腋窩淋巴結體積過小而無法準確識別。同時，影像組學的定量分析還可避免傳統二維超聲主觀性強的影響，定量性地提取腫塊的圖像特征，模型在臨床運用時將更加的便捷、準確、高效。

金華等[6]探索了影像組學在預測ALN轉移中的應用，并獲得了良好的預測性能，但是這項研究只使用一種機型以及缺乏獨立外部驗證的數據集。Lee等[10]開發了一個基于超聲的影像組學模型并且該模型的性能優于臨床病理模型，但是在這項研究中沒有對該模型進行外部驗證。本研究納入了采用多種不同機型檢查的患者，后期通過圖像預處理降低不同機型不同設置所造成圖像的差異，結果與之前研究[6，10]相仿，并且在外部驗證組的預測性能穩定，這說明其具有一定的推廣性。臨床醫師使用這個模型對IBC患者ALN狀態進行個性化預測，可使很多ALN陰性患者免于ALND，從而避免對患者造成不必要的損傷，提高患者術后生活質量，同時降低外科醫生的手術難度，這符合當前個性化、精準化醫療的趨勢。

本研究存在一定的局限性，首先是回顧性研究，缺乏前瞻性數據的進一步驗證；其次，病灶的感興趣區勾畫是手動的，雖然進行了一致性分析，但不能完全消除來自觀察者的主觀變化。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突