微小脲原體所致新生兒顱內(nèi)感染合并硬膜下血腫1例并文獻復(fù)習(xí)

王曉珺，李艷紅，邱紅，李莉，楊海銀

微小脲原體是定植于女性生殖道的一種常見的條件致病菌，與絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)、反復(fù)流產(chǎn)等不良妊娠等事件的發(fā)生密切相關(guān)[1-2]。本文報告1例由微小脲原體導(dǎo)致的新生兒顱內(nèi)感染病例，該患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱、驚厥合并硬膜下血腫，腦脊液檢查示細胞數(shù)、蛋白明顯升高，葡萄糖降低，通過常規(guī)的血清學(xué)及腦脊液病原微生物培養(yǎng)均未檢測到相關(guān)病原菌，予經(jīng)驗性抗感染治療效果不佳，最終通過宏基因組二代測序（mNGS），并通過PCR技術(shù)確認為微小脲原體感染，經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療5周出院，隨訪至13月齡，評估運動語言發(fā)育較正常同齡兒落后約2月齡，余生長發(fā)育均正常。本文通過回顧總結(jié)本例資料，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 病例

患兒，男，G3P1，胎齡39+6周。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院自然分娩，出生體質(zhì)量3 250 g。因母親合并“妊娠期糖尿病”，生后常規(guī)監(jiān)測“發(fā)現(xiàn)血糖偏高”收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院新生兒科。診斷：（1）新生兒膿毒癥；（2）新生兒高血糖；（3）新生兒肺炎；（4）新生兒高膽紅素血癥。予“頭孢他啶聯(lián)合青霉素”靜脈滴注抗感染，吸氧、改善循環(huán)、靜脈營養(yǎng)及光療等治療。患兒于住院第9天出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.3℃（耳溫），無嘔吐、抽搐、呼吸暫停等。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腦脊液檢查：白細胞（WBC）1 000個/l，紅細胞（RBC）6 000個/l，葡萄糖（Glu）2.08 mmol/L，考慮“新生兒化膿性腦膜炎”轉(zhuǎn)本院治療。入院時經(jīng)驗性予“美羅培南聯(lián)合萬古霉素”靜脈滴注抗感染，次日患兒出現(xiàn)激惹、驚厥等癥狀，復(fù)查C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）明顯升高，頭顱CT示左側(cè)頂枕顳葉大面積腦出血可能，伴腦疝形成，左側(cè)額頂部硬膜下積液，少量蛛網(wǎng)膜下腔出血。在抗感染同時給予人免疫球蛋白針、限液利尿、止血及鎮(zhèn)靜止驚等對癥支持治療。4 d后復(fù)查腦脊液無好轉(zhuǎn)，次日腦脊液mNGS示微小脲原體，并通過PCR技術(shù)確認為微小脲原體。停用萬古霉素、美羅培南，改阿奇霉素針10 mg·kg-1·d-1治療7 d后，行左顳開顱血腫清除術(shù)，術(shù)中對血腫表面膿液送檢mNGS為微小脲原體，綜合相關(guān)報道[3-8]的治療方案后調(diào)整為紅霉素針30 mg·kg-1·d-1治療1周，復(fù)查腦脊液細胞數(shù)升高，Glu降低，考慮可能對紅霉素耐藥，故繼續(xù)調(diào)整為阿奇霉素針10 mg·kg-1·d-1治療3周后停藥。后2次復(fù)查腦脊液均在正常范圍內(nèi)，于生后60 d時出院。隨訪至13月齡，評估運動語言發(fā)育較正常同齡兒落后約2個月，其余生長發(fā)育均正常，入院后用藥經(jīng)過及腦脊液細胞數(shù)變化，見表1，住院期間頭顱MRI及13月齡復(fù)查頭顱MRI，見圖1。

表1 入院后腦脊液白細胞數(shù)變化 個/l

圖1 頭顱MRI

2 討論

微小脲原體屬于脲原體屬，是一種能夠進行自我復(fù)制的最小原核細胞型微生物，常作為一種條件致病菌寄居于人體的泌尿生殖道中[1]。微小脲原體感染與不孕不育、流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局及新生兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）等都有密切的相關(guān)性[1-2]，但對于微小脲原體感染導(dǎo)致新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染既往卻鮮有報道，可能是傳統(tǒng)的腦脊液檢查和培養(yǎng)都很難對其進行診斷。近年來，隨著病原學(xué)檢測技術(shù)的推進，多項研究表明微小脲原體可能也是一種侵襲性病原體，可能導(dǎo)致肺炎、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等[2,9-10]。目前報道的7例新生兒微小脲原體感染所致的顱內(nèi)感染，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、激惹、驚厥、呼吸暫停、腦室內(nèi)出血、腦室擴張及硬膜下出血，甚至腦梗塞等，其腦脊液常規(guī)檢測均呈細菌性腦膜炎改變，但予常規(guī)抗生素抗感染效果不佳，通過mNGS有效幫助識別非典型病原菌及罕見或新型病原學(xué)，特別在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的病原學(xué)診斷方面提供良好的依據(jù)[3-9]。

在治療方面，微小脲原體屬于原核生物類，沒有細胞壁，因此對于作用機制為抑制細胞壁合成的抗生素類不敏感[11]。目前國內(nèi)外的文獻報道[3-9]，對于微小脲原體感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常用的藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素和氟喹諾酮類等，療程為3～7周不等。這些藥物中，在體外環(huán)境中四環(huán)素類效果最好，因其能更好的透過血腦屏障，但其對骨骼和牙釉質(zhì)發(fā)育存在不良影響，因此對于新生兒的治療中還是應(yīng)盡量謹(jǐn)慎地使用[12]。鑒于此，目前國內(nèi)的2例病例報道中，治療首選為大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素（劑量為30～40 mg·kg-1·d-1），療程4～5周[9-10]。對于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，Pitsouni等[13]指出單獨使用紅霉素不能完全根除脲原體，需要聯(lián)合使用兩種抗生素，奇霉素與紅霉素具有相同的治療效果，同時副作用更少，因此本例患者在治療的起始階段選擇使用阿奇霉素，在治療1周后復(fù)查腦脊液中的細胞數(shù)顯著下降，但此前均未有單獨使用阿奇霉素治療微小脲原體所致的顱內(nèi)感染的報道，結(jié)合文獻報道的成功經(jīng)驗[7-8]，后續(xù)調(diào)整為紅霉素30 mg·kg-1·d-1靜脈給藥，但治療1周后復(fù)查腦脊液提示細胞數(shù)有一個明顯的反彈，Glu明顯降低。因此再次將治療方案調(diào)整為阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1抗感染3周，在停藥后第2、10 d復(fù)查腦脊液均正常。

本病例先后使用了阿奇霉素和紅霉素兩種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但筆者發(fā)現(xiàn)在更換使用紅霉素抗感染治療后，患兒的外周血等非特異性感染指標(biāo)及腦脊液細胞數(shù)都出現(xiàn)了一個明顯的反彈，分析原因可能：（1）此階段患兒正經(jīng)歷過顱內(nèi)血腫清除術(shù)，不排除術(shù)后應(yīng)激所致；（2）紅霉素的腦脊液通透性差；（3）此感染菌株系紅霉素耐藥菌株。很遺憾此次未能完成體外藥敏實驗的論證。

綜上所述，由微小脲原體感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與細菌性腦膜炎的腦脊液改變相似，在常規(guī)抗感染治療效果不佳時，可以考慮通過mNGS技術(shù)幫助進一步辨別病原菌。微小脲原體感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然罕見，但近年來隨著病原學(xué)檢測技術(shù)的不斷進步，其發(fā)生率可能遠遠超乎了想象，對于其治療，首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但其藥物的選擇、劑量和療程仍需更多的研究和探索，希望通過本病例的回顧總結(jié)及相關(guān)文獻的復(fù)習(xí)，希望能有效提高臨床醫(yī)生對本病的認識，爭取使患兒在早期得到有效的治療，充分提高其遠期的預(yù)后。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突