T4期結直腸癌治療進展

申瑜崢，常 帥，趙軼峰

(1.河北北方學院 研究生學院，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院 胃腸腫瘤外科，河北 張家口 075000)

近年來，結直腸癌圍手術期治療得到了長足發展，治療措施愈加豐富，如手術治療、放療、化療、靶向治療等多種治療方案。T4期結直腸癌作為結直腸癌中最為惡性、預后最差的一種，治療仍然具有一定挑戰性，需制訂出更加個體化、多元化的治療策略。現綜述T4期結直腸癌治療進展，以期為臨床醫生和研究人員診療T4期結直腸癌提供參考。

1 T4期結直腸癌

1.1 T4期結直腸癌的臨床特征

T4期結直腸癌是比較晚期的直腸癌，腫瘤已侵犯到結直腸壁外，T4b期結直腸癌腫瘤侵犯腹膜或周圍臟器，治療難度大，病情進展迅速，生存率低。患者常出現直腸相關癥狀，如直腸疼痛、直腸出血、直腸膿腫；由于腫瘤侵犯結腸壁會出現腹部疼痛、腸梗阻，出現腸道癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉或便秘等，可觸及堅硬腫塊；腫瘤可擴散到鄰近器官和組織如腹臟、肝臟、脾臟[1]，腫瘤侵犯鄰近腹膜、腹腔器官或組織可導致腹痛、腹脹、腹水等癥狀。影像學檢查包括直腸鏡、超聲內鏡、CT和MRI等，可確定腫瘤范圍和位置，幫助臨床選擇合適的個體化治療方案。T4期結直腸癌遠位轉移，術后易復發，轉移風險率明顯升高[2]。

1.2 T4期結直腸癌的病理特點

T4期結腸癌指腫瘤侵犯到結腸壁外層，如浸潤到鄰近器官(如膀胱、子宮、直腸等)或穿透結腸壁達到腹膜后，病理特點主要包括淋巴結轉移、腫瘤分級、血管侵犯等。T4期結腸癌的血管侵犯按部位細分為腸壁內(IMVI)[壁內血管侵犯]與腸壁外(EMVI)，二者均影響預后，EMVI的發生率和影響均高于IMVI[3]。

2 T4期結直腸癌治療進展

2.1 新輔助化療在T4期結直腸癌治療中的應用

新輔助化療指在手術前給予患者化療藥物，以減小腫瘤體積和擴散程度，提高手術切除的可能性和治療效果[4]。目前臨床上常用的新輔助化療方案包括FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)、FOLFORI(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)或CapeOx(奧沙利鉑+卡培他濱)方案。CapeOx方案應用便捷，可行性及安全性國內外研究均有報道，抗腫瘤效果良好[5]，不良反應發生率低，可顯著改善患者總生存率[6]。有研究回顧性分析了163例術前行FOLF方案的T4期直腸癌患者的安全性及療效，在治療期間，18例(11%)患者發生3～4級不良事件，1例(<1%)治療相關死亡(猝死)，新輔助化療組無病生存率顯著提高，神經毒性低，耐受性更好[7]。新輔助化療在T4期直腸癌圍手術期的應用可以提高手術切除的可能性和治療效果，降低術后復發風險，是一種重要的治療策略。目前，觀察&等待策略為放化療后達到臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的直腸癌患者提供了非創傷性的治療選擇。研究表明對新輔助放化療后達到臨床完全緩解的直腸癌患者進行觀察&等待策略是安全可行的，與接受手術切除的患者相比，兩者生存結局相近，但是觀察&等待策略組括約肌保留率更高。觀察&等待策略可作為晚期直腸癌患者新輔助放化療達到臨床完全緩解后的治療方案，但未來仍需要大型前瞻性隊列研究進一步支持這些研究結果[9]。

2.2 放射治療在T4期結直腸癌治療中的應用

T4期結腸癌聯合遠處轉移時行放射治療，建議多個學科的醫生共同討論，最終制定出最合理的治療方案。治療方案一般根據以下4個方面判斷：①轉移灶大小、數量、具體部位；②病人接受其他治療的情況；③轉移器官本身的功能狀態；④其他部位腫瘤的控制情況[10]。T4期結腸癌轉移灶的放射治療主要的獲益是可以減輕局部癥狀，起到局部控制作用。研究發現熱療是T4期結腸癌的一種新型綠色治療手段。熱療聯合放射治療后能顯著增強放射抵抗性結腸癌細胞的放射敏感性，這一作用可能通過抑制放療引起的DNA雙鏈斷裂后損傷修復，繼而誘導放射抵抗性結腸癌細胞凋亡而實現[11]。術前放射治療聯合根治性手術治療成為了一種受到廣泛關注的治療方法[12]，在T4期直腸癌的治療中，放射治療的目標是縮小腫瘤體積，減少癌細胞數量，從而使手術更容易實施并提高手術切除的成功率。放射治療的具體方案和劑量根據患者具體情況而定，包括腫瘤大小、位置和侵犯范圍等。放射治療在T4期直腸癌圍手術期的應用可以提高手術療效，減少復發風險，具體治療方案應根據患者的情況進行個體化制定[13]。

2.3 手術治療在T4期結直腸癌治療中的應用

研究發現完整切除結腸系膜術對晚期結腸癌患者的療效確切，患者術后并發癥少，恢復快，轉移率低[14]。若術中發現腫瘤粘連，更傾向于聯合臟器切除，局部晚期結腸癌行聯合臟器切除的完全切除率約79.5%，5年生存率40%～50%，但是局部晚期結腸癌行聯合臟器切除并不能實現完全切除[15]。有文獻表明局部晚期結腸癌術前輔助放化療聯合臟器切除可降低術后復發率，局部控制良好，患者短期獲益[16]。近年來，腹腔鏡技術的廣泛應用為局部晚期直腸癌的治療提供了新選擇，不僅減少術中出血量，而且提高了腫瘤的完全切除率，應用腹腔鏡手術治療可加速患者康復，有利于維持患者病情的穩定，最終達到較佳的應用價值[17]。一項回顧性分析行腔鏡手術與開腹手術的151例pT4M0期結腸癌患者治療結果的研究表明，腹腔鏡結腸切除術估計失血量和住院時間縮短[18]。另一項回顧性分析81例pT4結腸癌患者的研究發現腹腔鏡結腸癌切除術患者與開放性結腸癌切除術患者2組手術時間、完全切除率、發病率無顯著差異[19]。腹腔鏡技術不會對腫瘤的長期愈后產生不利影響[20]。對于中低位局部進展期直腸癌，腹腔鏡手術較傳統開腹手術的主要優勢因病灶更加接近盆底，一定程度上增加了分離出的遠端吻合腸管的長度，可提高保肛率[21]。腹腔鏡下手術可獲得較大視野，縮短手術時間[22]。研究發現腹腔鏡手術術中灌洗范圍比開腹手術小，可能會有游離的癌細胞殘存在腹腔內，腹膜轉移機率顯著提高[23]。

2.4 靶向治療在T4期結直腸癌治療中的應用

研究表明，與傳統的治療方法相比，免疫和靶向治療具有很好的抗腫瘤作用，可顯著改善局部晚期結腸癌患者的生活質量，延長患者生存期[24]。

在靶向治療方面，EGFR(表皮生長因子受體)、VEGF(血管內皮生長因子)等靶向治療是常用方法。EGFR是一種膜上受體酪氨酸激酶，與腫瘤的生長、增殖及對化療的敏感性等關聯密切。VEGF是一種促血管生成劑，與腫瘤血管生成、外周神經和腫瘤微環境等有關。針對EGFR與VEGF的靶向治療被認為是治療T4期直腸癌的有效方法之一。注射用奧沙利鉑與卡培他濱片化療聯合靶向治療藥物貝伐珠單抗注射液，通過不同的機制發揮殺滅腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長的作用，利于進一步提升T4期直腸癌患者的治療效果，最大限度地延長其生存時間[25]。貝伐珠單抗是用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，防范各血管內皮生長因子與相應受體結合，發揮抑制腫瘤生長的作用[26]。貝伐珠單抗聯合化療治療T4期結腸癌的效果確切，可有效改善患者的外周血T淋巴細胞免疫功能和預后，是目前T4期結腸癌治療中值得廣泛推廣的治療方式[27]。分子靶向治療近年來成為惡性腫瘤治療的新方向[28]。然而，靶向治療并不適用于所有T4期結腸癌患者，具體治療方案需要根據患者病情、基因型和個體化特征確定。患者在接受靶向治療前應進行全面評估和基因檢測，以確定最適合的治療方案。

2.5 腸道微生態轉化治療在T4期結直腸癌治療的應用

健康狀態下，腸道微生物可幫助食物消化，有助于提高免疫能力，減輕腸道受有害細菌的侵犯。研究表明腸道微生物功能紊亂與結直腸癌發生發展關系密切，腸道菌群的改變不僅能夠促進腫瘤的發生，還能抑制腫瘤的發展[29]。腸道微生態轉化治療是指通過調整腸道微生物群落的組成和功能影響腫瘤的發展和治療效果。腸道微生態轉化治療可通過益生菌和益生元的應用、腸道菌群移植、腸道微生物代謝產物的調節實現。腸道微生態轉化治療在T4期結直腸癌圍手術期可作為一種輔助治療，通過調整腸道微生物群落的組成和功能增強免疫力，抑制腫瘤發展，提高療效。目前該治療方法還處于研究階段，需要更多的臨床研究驗證其療效和安全性。

2.6 指導手術的多學科綜合治療

由于單一性治療方案療效不佳，針對T4期結直腸癌的治療，臨床開始重視腫瘤多學科綜合治療。多學科綜合治療(multidisciplinary comprehensive treatment，MDT)作為一種新型治療方法得到廣泛應用[30]，治療效果顯著。術前應開展腫瘤標志物檢查、電視內窺鏡檢查、影像學檢查、胸部和腹腔CT、肝臟超聲檢查等，以全面評估腫瘤及術前準備。在多學科綜合治療體系下，先進行化療和放療縮小腫瘤，使得手術療效更佳、風險更小，治療后不易復發。術前通過量化網格建模提高手術精準性和可控性，通過網格模型可以發現手術中不易覺察的瘤外殘留病灶、病態淋巴阻塞、病灶微血管分布及其他重要信息，降低術中風險。在圍手術期治療中，多學科綜合治療已經成為T4期結直腸癌治療的主流趨勢，要根據患者的差異采取個體化的治療方案[31]。

3 結 語

綜上，T4期結直腸癌治療仍需深入研究和探索，應進一步深入研究并優化手術方案，探討開展微創手術的可行性，加強放射治療的研究并針對放療后遺癥制定防治策略，采用化療聯合放療或手術的治療方案予以多角度比較分析，并結合最新腫瘤殺傷技術研究開辟新的治療路線。在多學科綜合診治方案的基礎上，建立結直腸癌圍手術期合理化治療的評價體系，為患者提供更加個體化的治療方案。