中藥調控單胺類神經遞質治療卒中后抑郁的研究進展*

張君如，商慶新

山東中醫藥大學,山東 濟南 250014

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后患者中常見的一種并發癥，它屬于一種情感障礙性疾病。PSD 是指中風即腦卒中后出現抑郁的一種病理狀態，以情緒不穩定和認知能力下降為主要表現［1］。統計顯示卒中后抑郁在全球范圍內的發病率約為27.5%～62.5%，且其發病率呈現出上升的趨勢［2-3］。PSD可從多方面影響患者的生理和心理健康，增加腦卒中后的病死率及再發生風險，所以治療PSD尤為重要。西醫對PSD的病因和發病機理尚未明確，一般認為可能與生物、心理與社會環境等諸多因素有關［4］。血清單胺類神經遞質及其代謝產物可反映大腦單胺類神經遞質的平衡狀態，臨床上已逐漸將此類遞質水平變化作為抑郁障礙診斷生物標志。目前研究認為，腦內多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）之間的平衡失調，即DA 和（或）NE 一種或數種神經遞質（生物胺）出現了神經生化上的失衡或功能缺陷，導致傳遞功能受損，從而引起抑郁［5］。在一定范圍內，DA 的含量越低則患者越容易出現抑郁障礙，超過一定范圍之后，DA 的含量越高患者越容易出現抑郁障礙。抑郁癥患者DA功能減退，而增高DA濃度的藥物如酪氨酸、苯丙胺能緩解抑郁癥狀。研究表明，抑郁癥患者腦及腦脊液中的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE 等含量均比正常人低，其中海馬區的5-HT含量下降最為明顯。

1 PSD的中醫學研究

1.1 古代醫家對PSD的認識中醫學認為PSD屬于“中風”和“郁證”合病的范疇。早在《黃帝內經》中就有對中風的描述，《素問·風論篇》載：“風之傷人也，或為寒熱，或為熱中，或為寒中，或為癘風，或為偏枯。”漢代張仲景首次提出中風的病名，并一直沿用至今，并對中風做出了中經和中絡的區分。中醫學雖未明確提出“抑郁癥”這一詞，但關于其臨床癥狀的相關論述在各家醫用典籍中均有體現，且內容極為豐富［6-7］。《素問·六元正紀大論篇》載：“木郁達之，火郁發之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之。”《金匱要略》中記載的臟燥及梅核氣也屬于郁證的范疇。《丹溪心法》將郁證列為一個專篇，提出了六郁之說，創立了六郁湯、越鞠丸等相應的治療方劑。PSD 的臨床表現是在中風的基礎上加郁證的臨床表現，即在出現突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、言語不利等癥狀后出現心情抑郁、情緒不寧、胸部滿悶、胸脅脹痛，或易怒易哭等。

1.2 現代醫家對PSD的認識李福輝［8］認為，PSD的主要病機是肝氣郁結，所以選用柴胡疏肝湯治療PSD。藍施樂［9］認為，PSD 病位在肝，可涉及心、脾、腎三臟，疾病初起以實證為主，隨著疾病的發展可轉變為虛實夾雜。范鵬等［10］認為，PSD 的發生是在致病因素相互作用的基礎上，臟腑功能失調、陰陽失和的結果，病理因素主要為風、火、痰、氣、瘀。祝桂庭［11］認為，卒中是PSD 始發誘因，痰瘀阻竅、腦絡不暢為本，情志不舒、氣機不調為標，以正氣虧虛、肝郁氣滯、痰瘀阻滯為根本病機。現代醫家對PSD的不同認識［12］，為PSD的治療提供了多種思路。

2 PSD的現代研究進展

2.1 概念和臨床表現PSD 是指在有明確的臨床腦卒中病史以后誘發的抑郁癥狀，臨床表現主要是情緒低落和興趣喪失，不僅在情感上有一系列的抑郁癥狀，如情緒抑郁、性格改變等，在軀體上也會有相應的癥狀，如失眠、食欲下降，有時還會有心慌、胸悶、氣短等。PSD 的診斷首先要排除其他藥物和事件所引起的情感障礙；其次要有明確的腦卒中病史，要符合抑郁癥的診斷；再次抑郁癥狀和腦卒中事件或神經缺損有明顯的相關性；最后癥狀導致患者的正常生活如人際交往、職業等功能受到影響［13］。

2.2 發病機制關于PSD 的發病機制有很多假說。目前臨床上有神經生化遞質學說、神經膠質細胞分泌相關生長因子學說、維生素D 相關性學說、解剖部位學說、遺傳背景學說、社會心理機制學說等。單胺類神經遞質系統功能紊亂是目前PSD 發病機制中認可度最高的。該機制認為PSD的發生主要是5-HT、NA 及DA 減少造成的。5-HT、NA 主要是通過紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質通路向大腦皮質傳送。腦卒中發生后大腦實質受到損傷，神經元的數量減少，神經通路傳送減少，神經遞質無法滿足機體最低需求量，導致出現抑郁癥狀。額-基底神經節腦干通路的損傷可以出現單胺能神經遞質系統的改變。研究已證實單胺類神經遞質與PSD 發生發展存在明顯的相關性［14］。李英彪［15］研究表明，PSD 患者5-HT 和DA 均減少。有較多研究證實，抗抑郁藥物不僅能有效緩解或改善PSD 患者的抑郁及焦慮癥狀，還能促進其認知功能的恢復［16-17］，其作用機制可能與抗抑郁藥物能調節單胺類神經遞質代謝有關。

3 單胺類神經遞質

3.1 5-HTHT又名血清素，是目前研究最廣泛的單胺類神經遞質。廣泛存在于哺乳動物組織中，特別是存在于大腦皮質層和神經突觸內。5-HT在人體內作為神經遞質，主要分布于松果體和下丘腦。約90%的5-HT 合成和分布于腸嗜鉻細胞，一般狀態下通常與ATP 等物質一起儲存于細胞顆粒內。若有外在刺激因子的干擾，5-HT 會被顆粒細胞釋放、彌散到血液中，一部分被血小板攝取和儲存，儲存量約占全身總量的8%；大部分被釋放到突觸間隙中，作用于突觸后膜上，發揮一系列作用，如使人們產生愉悅的情緒等，參與人類的情緒調節、精力生成和維持記憶力。研究表明，5-HT2A、5-HT2 受體能夠通過γ氨基丁酸神經元對前額葉皮質的NE 和DA 及伏隔核的DA 釋放減少，導致大量的腦遞質-信息傳導激活障礙，使神經發生速度下降，出現神經可塑障礙，最終影響軸突將遞質由前向后通過丘腦下部、基底節，沿胼胝體和放射冠到達皮層。急性腦卒中病變破壞了NE能、5-HT能和DA 神經元及其通路，使其水平降低而導致抑郁［18］。李璐［19］研究發現，5-HT 可以改善PSD 大鼠的腦組織病理及抑郁行為學癥狀。

3.2 DADA 是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經遞質，是NE 的前體物質，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關鍵神經遞質。中樞神經系統中DA的濃度受精神因素的影響，神經末梢的促性腺激素釋放激素和DA 間存在著軸突聯系并相互作用，DA 有抑制促性腺激素釋放激素的作用。腦中的神經元物質DA則直接影響人們的情緒。DA作為神經遞質具有調控中樞神經系統的多種生理功能。DA 是一種神經傳導物質，用來幫助細胞傳送脈沖的化學物質。這種腦內分泌物和人的情欲、感覺有關，它傳遞興奮及開心的信息。另外，DA也與各種上癮行為有關。腦邊緣部分的DA 神經元位于中腦腳間核，這些區域的DA 和精神活動的調節有關。李潤霞等［20］研究表明，DA 和PSD 確有一定的關系，在一定范圍內，DA 含量增多，PSD 的癥狀會得到改善。蒙杰等［21］研究表明，PSD 大鼠模型血清NE 和DA 含量明顯下降，這說明NE、DA 和PSD 的發病機制有關，兒茶酚胺類神經遞質水平的降低程度，與大鼠行為學改變程度高度相關。

3.3 NENE 既是一種神經遞質，也是一種激素。作為神經遞質，主要由交感節后神經元和腦內NE能神經元合成和分泌，是后者釋放的主要遞質。作為激素，NE 主要由腎上腺髓質合成和分泌，但含量較少。血液中的NE 主要來自腎上腺髓質。研究證明，NE 水平和PSD 有明顯的相關性。陳勁新等［22］用腦心通輔助治療PSD，結果表明觀察組患者5-HT、NE 水平均高于對照組；觀察組患者抑郁復發率顯著低于對照組。該實驗說明NE 與卒中后抑郁有明顯的相關性，5-HT、NE 含量越低，PSD 患者的抑郁癥狀越嚴重，好轉后越容易復發。雷蕾等［23］觀察高壓氧輔助治療對卒中后抑郁患者血清5-HT、NE及神經功能的影響，結果顯示HBO輔助治療可明顯改善患者的抑郁狀態和神經功能，其中觀察組患者的血清5-HT、NE表達水平明顯升高。

4 中藥調控單胺類神經遞質

近年來研究發現，中藥對單胺類神經遞質的表達有一定的影響作用，中藥治療卒中后抑郁患者的機制可能與中藥調控單胺類神經遞質有關。

4.1 中藥調控5-HT 的研究進展郭璠［24］用健脾止動湯對模型鼠海馬、下丘腦中5-HT1AR 表達的影響，結果表明健脾止動湯能夠很好地對抗情志因素的影響，有效地抑制抽動穢語癥模型大鼠中樞的興奮性。高雪松［25］用柴胡疏肝散精簡方干預抑郁大鼠中縫核5-HT 的機制研究，實驗結果表明，柴胡疏肝散精簡方可能通過增加中縫核內色胺酸羥化酶含量，降低吲哚胺2，3-雙加氧酶的含量，進而使中縫核內5-HT 含量增加，從而改善大鼠的抑郁癥狀。

4.2 中藥調控DA 的研究進展王麗娜等［26］研究表明，單味中藥柴胡能影響DA和NE的表達。凌政等［27］以養血清熱中藥輔助阿戈美拉汀治療焦慮性失眠患者，能有效減輕臨床癥狀，緩解焦慮情緒，改善睡眠質量，其作用是通過上調5-HT和DA水平實現的。李雪等［28］以柴胡加龍骨牡蠣湯治療腦卒中后失眠患者，可明顯降低焦慮、抑郁程度，調節血清5-HT、DA 水平，使患者的睡眠質量得到顯著的改善，且不良反應較少。胡鑫等［29］研究表明，加味逍遙丸可通過提高血漿5-HT、DA及NE表達水平而達到治療乳腺癌術后伴抑郁的目的。這些實驗均說明中藥復方的確能夠影響DA 等的表達，從而改善卒中后抑郁患者的臨床癥狀。

4.3 中藥調控NE 的研究進展馬小娟等［30］研究表明，加味甘麥大棗湯可通過調整抑郁癥患者5-HT、NE、雌二醇、卵泡生成素、黃體生成素水平干預更年期抑郁癥患者神經內分泌系統，從而改善患者臨床癥狀。郭曉冬等［31］用加味丹梔逍遙散治療抑郁模型大鼠，觀察組大鼠抑郁癥狀明顯減輕，下丘腦內5-HT和NE的表達增加，說明加味丹梔逍遙散抗抑郁作用可能與升高下丘腦內5-HT 和NE 的含量有關。

5 小結

PSD 無明顯的器質性改變，體格檢查無明顯異常，所以臨床上常常難以發現。目前西醫治療以藥物治療為主。臨床用藥選擇有限，缺乏特異性，易發生不良反應，如體位性低血壓、口干、視物模糊等。因此患者對西藥的依從性低。

目前中醫治療PSD 臨床療效顯著。但迄今為止，對于PSD 的認識仍然處于基礎理論研究階段，很多發病機制還未完全明確。神經遞質學說是目前研究最熱點的一個學說，研究表明卒中后抑郁與5-HT、DA、NE 系統的穩定密切相關。西藥目前用于卒中后抑郁的常用藥也是5-HT 再攝取抑制劑，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等。這些抗抑郁藥物的廣泛應用更說明了目前世界上公認的是神經遞質學說。中藥治療卒中后抑郁已經取得了顯著的療效，但是中藥治療卒中后抑郁的機制尚未明確，所以本研究從中藥對5-HT、DA和NE調控的角度說明了中藥的治療作用。