(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷的合成工藝優化

＊孫鳳書

（富樂馬鴻凱（大連）醫藥有限公司 遼寧 116607）

文獻中合成方法簡介：(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷分子結構的重要特征是含有一個端基的環氧基團，另外在分子中存在兩個手性中心，因此如何高效地合成環氧官能團和構建兩個手性中心就成為了合成這個重要中間體的關鍵點。文獻中合成這類中間體的方法主要有兩類。第一類是先合成了烯烴中間體，再采用mCPBA作為氧化劑對雙鍵進行環氧化生成環氧基團的方法[1-2]。該方法得到的環氧化合物的立體選擇性較低，并且工藝中使用了較為危險的氧化反應，因此在放大生產的工藝中很少采用。第二類方法是先合成氯甲基酮中間體，再經過酮羰基的還原，關環生成環氧基團的方法[3-6]。在第二類方法中，合成氯甲基酮中間體的策略又各有不同。文獻[3-4]采用重氮甲烷作為反應試劑，重氮甲烷是一種劇毒易爆試劑，在放大生產中經常需要用特殊反應裝置和操作方式[4]。文獻[5]使用了氯乙酸作為反應試劑，反應中需要用LDA作堿，LDA價格較貴，用于生產會造成成本過高。文獻[6]報道了通過先合成亞砜葉立德中間體，再進一步把亞砜葉立德中間體轉化為氯甲基酮中間體的方法，該方法避免了使用危險試劑和昂貴試劑，從安全性和成本上較適合放大生產。

本研究路線選擇：本文采用了利用亞砜葉立德作為中間體的方法[6]合成了(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧-4-苯基丁烷（1），具體合成路線見圖1。在合成亞砜葉立德中間體的時候進行了優化，未采用對硝基苯酚作為活化試劑，而是使用N,N'-羰基二咪唑為活化試劑生成活性酰胺中間體（2），對活性酰胺中間體（2）未進行分離，直接與硫葉立德試劑反應，得到亞砜葉立德中間體（3）。化合物（3）經過氯代、酮羰基還原和關環生成環氧三步得到最終產物，對后兩步的試劑和反應條件進行了篩選和優化，得到了適合工業化生產的工藝條件。

圖1 (2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧-4-苯基丁烷（1）的具體合成路線

1.實驗

(1)主要儀器和試劑

400MHz型核磁共振分析儀（德國布魯克公司）；1290高效液相色譜儀、1260液質聯用色譜儀、ESI檢測器（美國安捷倫科技公司）。N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸（常州吉恩藥業有限公司）；三甲基碘化亞砜（上海麥克林生化科技股份有限公司）；其他試劑均為市售分析純。

(2)(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷(6)的合成實驗步驟

①(S)-1-二甲基硫氧-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁基葉立德（3）的合成

25℃，氮氣保護下，向反應瓶中加入N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸（500g，1.89mol）,THF（2.5L），攪拌溶清。攪拌下加入N,N'-羰基二咪唑（321g，1.98mol）。加完后反應2h。得到的活性酰胺中間體（2）溶液備用。

25℃，氮氣保護下，向另外一個反應瓶中叔丁醇鉀（531g，4.73mol），THF（4.0L），攪拌至基本溶清。攪拌下在相同的溫度下分批加入三甲基碘化亞砜（1040g，4.73mol）。加完后升溫至內溫55～60℃回流2h。反應液降溫至0℃，緩慢滴加之前得到的活性酰胺中間體（2）溶液，10℃保溫攪拌3h。控制溫度不高于10℃，緩慢滴加2L水，加完后攪拌30min。分相，收集有機相，有機相用飽和食鹽水洗兩次，每次2L。濃縮有機相得到(S)-1-二甲基硫氧-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁基葉立德（3），淡黃色固體，555g，收率86.5%。

②(S)-1-氯-2-氧代-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（4）的合成

氮氣保護下，向反應瓶中加入(S)-1-二甲基硫氧-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁基葉立德（3）（380g，1.12mol），THF（2.0L）。降溫至0℃加入氯化鋰（51.8g，1.22mol），攪拌后固體逐漸溶解。緩慢加入甲磺酸（96.8g，1.01mol），加完后加熱至回流（約65℃）保溫攪拌2h。

將反應液降溫至25℃，加入乙酸乙酯（400mL）、正己烷（800mL）和飽和食鹽水（400mL），攪拌30min后分層。有機相再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌兩次，飽和食鹽水洗后加入無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至干得到黃色固體粗品。粗品用正己烷結晶得到(S)-1-氯-2-氧代-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（4），淡黃色固體，235g，收率78.6%。

③(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（5）的合成

氮氣保護下，向反應瓶中加入(S)-1-氯-2-氧代-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（4）（235g，0.88mol），異丙醇（1.64L），攪拌加熱至50℃時固體溶清。分批加入異丙醇鋁（35.6g，0.17mol），繼續升溫至回流（78℃），保溫攪拌1h。HPLC中控顯示原料消失。

將反應液降溫至5℃，加入20g 30%的鹽酸水溶液，攪拌30min，抽濾，得到粗品。粗品用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑回流打漿得到(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（5），類白色固體，177g，收率75.0%。d.e.98.0%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(s,9H),2.97-3.11(m,2H),4.08(dd,2H),4.66(m,1H),5.05(d,1H),7.16-7.37(m,5H)。

④(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷（6）的合成

向反應瓶中先加入水（1.5L），KOH（73.3g，1.31mol），THF（750mL）,(2R,3S)-1-氯-2-羥基-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷（5）（177g，0.65mol）。升溫至50℃，保溫攪拌1h，固體逐漸溶解。

降溫至30℃左右，加入500mL甲基叔丁基醚，攪拌分層，上層有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，上述過程都在30℃左右進行，濾液濃縮至干。所得到的濃縮物用正己烷結晶，得到(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷（6），白色固體，144g，收率83.5%，HPLC純度99.8%。d.e.99.6%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(s,9H),2.76-2.88(m,2H),2.90-3.01(m,3H),4.66(m,1H),3.70(broad,1H),4.44(broad,1H),7.16-7.37(m,5H)。

2.結果與討論

(1)(S)-1-二甲基硫氧-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁基葉立德(3)的合成條件優化

①活化試劑的選擇

在這一步的合成中，我們首先參考文獻[6]，用對硝基苯酚作為活化試劑合成活化酯，在合成的過程中發現需要加入過量的對硝基苯酚來推進反應進行完全，多余的對硝基苯酚很難去除。殘余的對硝基苯酚會影響下一步生成硫葉立德反應的進行，導致兩步收率較低（62%），產品純度不高。

根據文獻[7]報道，N,N'-羰基二咪唑可以作為活化試劑對羧基進行活化后進行碳鏈加長的反應。我們嘗試了用N,N'-羰基二咪唑作為活化試劑和N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸（1）反應，得到活性酰胺中間體（2）。對活性酰胺中間體（2）未進行分離，直接與硫葉立德試劑反應，得到亞砜葉立德中間體（3）。

②三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量篩選

在工藝研發過程中，為了控制三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量，從而降低生產成本，對三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量進行了篩選，具體結果見表1。

表1 三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量對收率的影響

當三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量為1.5eq.和2.0eq.時，反應進行不完全，收率較低。當三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量為2.5eq.時，反應可以進行完全，收率是86.5%。但當三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量進一步提高到3.0eq.時，收率并沒有太大的提高。因此我們選擇了三甲基碘化亞砜和叔丁醇鉀的用量為2.5eq.。

(2)(2S,3S)-1-氯-2-羥基-3-N-叔丁氧酰羰基-4-苯基丁烷(5)的合成條件優化

①還原劑的選擇

在這一步的還原反應中新生成了一個手性中心，因此反應的立體選擇性是我們的優先考慮。文獻中有使用硼氫化鈉還原[6]、金屬催化不對稱催化氫化[6-8]和異丙醇鋁/異丙醇還原[9]等幾種方式。考慮到金屬催化不對稱催化氫化成本較高，我們沒有進行嘗試。我們嘗試了兩種還原劑，第一種是硼氫化鈉，第二種是異丙醇鋁/異丙醇。這兩種還原劑的還原效果見表2。

表2 硼氫化鈉和異丙醇鋁/異丙醇兩種還原劑的還原效果

從表2可以明顯看出異丙醇鋁/異丙醇還原的立體選擇性比硼氫化鈉的立體選擇性好，因此我們選擇了異丙醇鋁/異丙醇還原作為還原劑。得到的氯醇粗品通過用乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑回流打漿的方式精制，d.e.值可達到98%。d.e.值可達到98%后就很難有進一步的提高，我們選擇在下一步環氧化合物時進行處理，可以進一步提高產品的d.e.值。

②異丙醇鋁/異丙醇用量的研究

接下來我們對異丙醇鋁/異丙醇用量對反應的影響進行了研究，用HPLC中控反應中化合物4的轉化率。具體結果見表3。

表3 異丙醇鋁/異丙醇用量對反應的影響

從表3中可以看出當異丙醇的用量一定時，為使化合物4被徹底還原，異丙醇鋁的最少用量可以降低至0.15eq.，但此時的反應時間相對較長。當使用0.20eq.的異丙醇鋁時，反應在60min就可以結束。因此我們在實驗中選擇了以異丙醇鋁0.20eq.，異丙醇7V的配比。

3.結論

本研究通過工藝優化，得到了一種合成(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷的制備工藝。整個工藝最關鍵的步驟為用N,N'-羰基二咪唑為活化試劑，一鍋兩步法直接合成亞砜葉立德中間體（3），避免了活性酰胺中間體（2）的純化。改進后的工藝操作簡單，純化和后處理方便，產品的d.e.值可達到99.6%。所以該工藝適合(2S,3S)-3-N-叔丁氧羰基-1,2-環氧基-4-苯基丁烷的工業化生產。