雌激素受體陽性乳腺癌新輔助化療聯合新輔助內分泌治療的臨床研究進展

楚人杰，張彥武

(鄭州大學第三附屬醫院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，其中約有80%患者表現為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性。這類患者對化療并不敏感，因此對于局部晚期ER+乳腺癌患者，采用傳統新輔助化療，術前降期效果遠不如其他類型乳腺癌[2]。內分泌治療是ER+乳腺癌的另一種治療方案，它可以通過阻斷雌激素誘導的基因轉錄，使癌細胞消退，達到與化療相似的效果，并且副作用更小[3]。但在新輔助治療階段，它不僅起效時間要至少4個月，而且對于絕經前或高侵襲性(Ki-67≥20%)乳腺癌患者，新輔助內分泌治療的臨床反應率明顯低于新輔助化療[4-5]。因此，各大指南也不推薦新輔助內分泌治療作為一線治療方案[6]。為了進一步改善ER+乳腺癌患者的術后病理結局，一些研究人員對新輔助化療聯合新輔助內分泌治療進行探索。

傳統觀念認為化療應序貫內分泌治療，以避免兩種藥物之間的拮抗反應[7]，削減藥物療效。但部分研究人員認為，體外實驗并不能代替臨床效果，利用新輔助化療聯合內分泌治療，也許可以通過強化治療達到快速降期的目的。為此，ANZ 1401 ELIMINATE(91MO)試驗納入ER+/Her2-乳腺癌患者，探究了新輔助化療聯合來曲唑(未絕經加戈舍瑞林)的降期效果，從主要終點來看聯合治療組有24%患者降期至病理分期0或 IA，雖低于45%的預期目標，但略優于單純化療組的20%[8]。次要終點：聯合組的pCR率、ypN0、殘余癌癥負擔0/1，均優于單純化療組。該結論提示，新輔助聯合治療在降低腫瘤負荷方面，似乎比單純化療更有優勢。為了進一步明確新輔助化療聯合內分泌治療的臨床療效，并探究該方案的適宜人群，本研究將圍繞月經狀態以及Ki-67指數兩方面論述該治療方案的臨床研究進展。

1 絕經前后新輔助化療聯合新輔助內分泌治療效果的研究

乳腺癌的發生發展與雌激素密切相關，尤其對于ER陽性和小葉型乳腺癌，比ER陰性和導管型癌對卵巢激素更加敏感[9]。研究表明，月經狀態不僅影響雌激素水平的改變，更會影響乳腺癌的復發風險以及乳腺癌治療的選擇和效果[9-10]。因此，本研究考慮從絕經前后兩組人群入手，分析新輔助化療聯合新輔助內分泌治療的臨床效果。

1.1 絕經前后輔助聯合治療效果的研究SWOG8814研究最早表明，對于絕經后ER+乳腺癌患者輔助化療序貫他莫昔芬的6 a無病生存期(disease-free survival，DFS)明顯優于聯合治療(P=0.03)[11-12]。但在隨后GEICAM 9401研究[13]中卻發現化療聯合/序貫內分泌治療的5 a DFS并無明顯差異(P=0.43)。因為ER+乳腺癌患者5～10 a后，仍有復發高峰[14]。為了更進一步對比兩種治療方案的遠期生存預后，SWOG S8814研究后續公布了10 a隨訪結果，發現序貫治療的DFS(60%和53%)及存活期(overall survival，OS)(68%和62%)略高于聯合組，但差異無統計學意義[14]。一項近2 000例研究樣本的meta分析同樣表示對于絕經后ER+乳腺癌患者，兩種治療方案在DFS和OS上并無明顯差別[15]。這些早期對化療與內分泌聯合治療的研究，已經對化療序貫內分泌治療的傳統觀念產生了疑問。

對于絕經前患者，除了對生存獲益的研究外，也要考慮生殖功能的保留。POEMS等研究均已說明，促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogues， GnRH-a)與化療聯用具有保護卵巢的作用[16]。而在SOFT&TEXT中進一步證實了該方案與預后的關系，SOFT部分探究了化療序貫GnRH-a聯合他莫昔芬或依西美坦的療效，而TEXT則部分研究了化療同步上述內分泌治療，兩項研究隨訪5 a及8 a的DFS均無明顯差異，隨后研究者們還進行了一項探索性的對比分析，發現兩種治療方案在40歲前后兩組人群中的臨床療效也無顯著差異[17-19]。但在GONO-MIG研究中，卻可以明顯觀察到隨著年齡的增長，序貫組比聯合組的死亡風險比有下降趨勢(P=0.015)[20]，這表明在年輕患者中，聯合治療可能比序貫治療更有效。同樣，SWOG S1007研究也顯示，對于絕經前、復發評分≤25分、有1～3個淋巴結陽性乳腺癌患者可以通過聯合治療獲得生存獲益，但對絕經后的患者沒有任何益處[21]。2019年一項大型薈萃分析，更是對37項研究綜合分析，認為ER+乳腺癌的輔助治療中，化療序貫/同步內分泌治療顯示出相同的療效；尤其對于絕經前女性，同步要優于序貫[22]。

1.2 絕經前后新輔助治療效果的研究輔助階段對化療與內分泌聯合治療的探索成果，為新輔助階段提供了線索。尤其對于絕經前乳腺癌患者的治療，聯合治療顯示出了一定的優勢。目前國內外已認可的觀念是，對于絕經前乳腺癌患者，如果考慮卵巢保護，推薦GnRH-a同步化療，并不影響患者的生存獲益[23]。

Torrisi等[24]針對絕經前、局部晚期ER+乳腺癌患者，研究了新輔助聯合治療與單獨化療的生存差異，發現聯合治療組5 a DFS遠高于化療組(P=0.005)，并且聯合治療組對Ki-67的抑制也更明顯(P=0.003)。也有研究表示在新輔助階段僅使用GnRH-a聯合化療，也能獲得更好的臨床獲益[25]。結合輔助治療的相關研究，提示絕經前患者似乎是新輔聯合治療的潛在獲益人群，但新輔助聯合治療的長期生存獲益數據較少，還需要更多的臨床證據支持。

對于絕經后輔助聯合治療方案可行性目前存在爭議，研究人員進一步探索了該方案在新輔助治療階段的療效。Watanabe等[26]及Mohammadianpanah等[27]的研究均認為新輔助化療聯合內分泌治療的病理完全緩解率(pathological compete response，pCR)要優于單純化療，尤其是后者，化療聯合來曲唑的pCR率為31.25%，遠高于單純化療的10.00%(P=0.04)。但Mohammadianpanah等[27]的實驗中，ER+乳腺癌患者僅占62%，因此利用該數據做出的判斷并不準確。Nakayama等[28]也對比了新輔助聯合治療與單純新輔助內分泌治療之間的差異，雖然可以觀測到聯合治療組能明顯縮小腫瘤大小(P=0.0181)，但在主要研究終點客觀緩解率(objective remission rate，ORR)上無明顯改善，并且在該研究中聯合治療的≥3級不良反應比單純內分泌治療(阿那曲唑)更常見(17.2%vs0%)。一項mate分析，將新輔助聯合治療的患者與接受單種藥物治療的患者相比，也表示pCR率及ORR率均沒有明顯改善[29]。因此，結合輔助治療階段的研究成果，認為新輔助聯合治療在絕經后患者的臨床表現相比較其他單一治療方案優勢并不明顯，在不良反應上，也多于單純內分泌治療。就目前臨床證據來看，絕經后患者不是聯合治療方案的適宜人群。

2 Ki-67指數在新輔助化療聯合新輔助內分泌治療的研究

Ki-67作為判斷細胞增殖的標志物，大量研究證實，Ki-67指數的基線水平和變化幅度與ER+乳腺癌患者的預后有明顯相關性[30]。Matsunuma等[31]將Ki-67≥14%、ER陽性、Her2陰性乳腺癌患者，隨機分為單純化療或化療聯合阿那曲唑(未絕經聯用亮丙瑞林)，結果顯示化療組和聯合組的pCR率及ORR率相當。因此，作者認為對于Luminal B型乳腺癌患者使用聯合治療毫無意義。但Generali等[32]利用模型預測將192例接受他莫昔芬聯合蒽環類治療的患者的pCR率與新輔助化療的預期pCR率進行比較，認為聯合治療在HR+/Her2-/Ki-67>20%這類患者(pCR=22%)可獲得pCR上的受益，但差異無統計學意義(P=0.14)。但由于該研究未設置對照組，需要更有力的前瞻性證據證實上述結論。

Sato等[33-34]的研究對象為ER陽性、Her2陰性、分期為Ⅰ～Ⅲ期、Ki-67≤30%的浸潤性乳腺癌患者，在2018、2019年分別發表的兩項研究中，根據患者治療期間的病情緩解情況，對使用內分泌治療的患者進行分流，繼續依西美坦治療或者是使用化療聯合內分泌治療，該研究數據表明，在依西美坦效果不佳的情況下，使用聯合治療會明顯提高ORR(P=0.02)。但也發現使用聯合治療中≥3級的不良反應要多于單純內分泌治療(53%比8%)。并且兩項研究聯合表明，治療前 Ki-67<14%的患者適用于單純內分泌治療，而基線Ki-67≥14%的患者更有可能改用聯合治療。因此，基于這兩項研究結果，Sato指出Ki-67指數可作為ER+乳腺癌新輔助治療臨床決策制定的潛在預測標志物。同樣在CBCSG-036研究中證實，對ER+/HER2-乳腺癌的新輔助治療中，化療聯合來內分泌治療的ORR高于單純化療組(84.8%比72.6%)(P=0.019)[35]。尤其對于基線Ki-67>20%的患者從NCET中獲得了更顯著的臨床緩解率(91.2%比68.7%)(P=0.001)和更大的2 a PFS益處(91.5%比76.5%)(P=0 .058)。綜合上述研究，認為對于高Ki-67指數ER+乳腺癌患者，新輔助化療聯合內分泌治療可能更優于單一治療方案，但Ki-67的最佳截斷值一直沒有明確定義，值得更深入地去探究。

3 總結和展望

在大力發展精準醫療的當下，單一的化療或內分泌治療已經難以給ER+乳腺癌患者帶來更有效的生存獲益，為了更大限度利用藥物治療、縮小腫瘤，大量臨床試驗探索了多種的臨床用藥方案，例如利用節拍化療聯合內分泌治療獲得更長期的生存獲益，利用氟維司群與化療的聯用逆轉化療耐藥作用[7]，通過Ki-67指數的變化指導化療聯合內分泌治療的適宜人群等等。然而，多樣的數據資源也為指導臨床用藥帶來了困擾，如何篩選適宜人群及合理搭配用藥方案，避免過度醫療，成為新輔助化療聯合內分泌治療的下一個問題所在。在本文中發現，對于絕經前和高Ki-67指數的ER+乳腺癌，可以通過新輔助化療聯合內分泌治療達到術前強化治療、快速降期的目的。但目前關于新輔助階段的長期預后數據較少，希望未來有證據級別更高、更長期的隨訪數據來證實該方案的臨床療效。