鹽酸安羅替尼對晚期肝癌患者肝功能、基質金屬蛋白酶、血管內皮生長因子受體 2及預后的影響

李晨，查嶺，趙貝，徐繼業

周口市中心醫院1藥學部，2腫瘤內科，河南 周口 466000

肝癌是臨床中常見的消化系統惡性腫瘤，因早期癥狀不明顯，發病具有較高隱匿性，疾病進展至中晚期患者會出現乏力、肝區疼痛、發熱等癥狀。相關研究顯示，晚期肝癌患者的生存期一般僅為6～18個月[1-2]。現階段，臨床針對中晚期肝癌患者多予以介入性經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），通過局部的強化治療，使局部藥物濃度顯著提升，由此阻斷病灶血供，使腫瘤細胞缺氧、缺血，最終凋亡，但治療過程中，由于病灶周圍組織門靜脈血供無法有效阻斷，因此效果受限，肝功能改善效果不佳[3-4]。相關研究表明，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在促進肝癌細胞轉移、侵襲過程中發揮重要作用，血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）在血管生成中具有重要作用，腫瘤新生血管生成是促進肝癌進展的關鍵，因此，抑制腫瘤新生血管生成、降低MMP表達水平是治療肝癌的方法之一[5-6]。本研究探討鹽酸安羅替尼對晚期肝癌患者肝功能、MMP、VEGFR2及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月至2020年6月周口市中心醫院收治的晚期肝癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理檢查確診為肝癌，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期為 C期；②至少有一個直徑≥10 mm的可測量病灶[7]；③未接受過放化療、手術等相關治療；④無化療禁忌證。排除標準：①合并心腦血管疾病；②合并其他惡性腫瘤；③合并免疫功能障礙；④合并潛在出血性疾病；⑤依從性較差；⑥合并其他嚴重疾病。根據納入和排除標準，本研究共納入102例晚期肝癌患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組51例，對照組患者予以TACE，觀察組患者在對照組的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療。觀察組中，男30例，女21例；年齡48～69歲，平均（57.12±2.36）歲；腫瘤直徑4.0～7.8 cm，平均（5.61±0.56）cm；腫瘤多發12例，腫瘤單發39例。對照組中，男32例，女19例；年齡50～70歲，平均（57.10±2.20）歲；腫瘤直徑4.0～8.0 cm，平均（5.68±0.85）cm；腫瘤多發13例，腫瘤單發38例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以TACE，具體步驟如下：①建立靜脈通路，于右股動脈定位后實施穿刺；②置入導管及動脈鞘后實施造影檢查，明確病灶位置、大小、數量等；③在微導絲的引導下于病灶動脈中置入微導管，在此基礎上注入碘化油乳劑進一步確定造影結果，以選擇合適的栓塞劑；④采用明膠海綿顆粒實施栓塞，在此過程中觀察門靜脈小分支，栓塞結束前（栓塞局部顯影）再次實施造影檢查，以了解此過程中腫瘤組織是否存在血供，若無血供，即可結束栓塞；⑤進行常規包扎。

觀察組患者在對照組的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療，以12 mg/d的初始劑量予以鹽酸安羅替尼口服，連續治療14天后停藥7天，然后根據患者的臨床癥狀調整劑量，繼續維持28天治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能指標 分別于治療前及治療后14天采集兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min，取上層血清，應用全自動酶標儀檢測白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.2 MMP和VEGFR 2樣本采集及處理方法同上，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢 測 血 清MMP2、MMP9、MMP11、VEGFR2水平，檢測過程嚴格按照試劑盒步驟進行。

1.3.3 不良反應 比較兩組患者的不良反應發生情況，包括發熱、腹痛、乏力、瘙癢、腹瀉、惡心嘔吐。

1.3.4 預后 對兩組患者進行電話及門診隨訪，統

計并比較兩組患者3個月、6個月、1年生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者的ALB、ALT、TBIL水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALB水平均高于本組治療前，ALT、TBIL水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALB水平高于對照組，ALT、TBIL水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者肝功能指標的比較

2.2 MMP和VEGFR 2水平的比較

治療前，兩組患者的血清MMP2、MMP9、MMP11、VEGFR2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清MMP2、MMP9、MMP11、VEGFR2水平均低于本組治療前，觀察組患者的血清MMP2、MMP9、MMP11、VEG-FR2水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者MMP和VEGFR 2水平的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者發熱、腹痛、乏力、瘙癢、腹瀉、惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.4 預后情況的比較

觀察組患者3個月、6個月、1年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者預后情況的比較[ n（%）]

3 討論

晚期肝癌具有惡性程度高、預后差、轉歸率低、治療難度大等特點，臨床治療多以改善肝功能、延長生存期為主要目的[8-9]。現階段，TACE在晚期肝癌的治療中較為常見，其具有一定的臨床應用價值，但由于術后患者體內的腫瘤細胞長時間處于缺氧、缺血狀態，在此情況下，機體易釋放大量血管內皮生長因子，進一步導致腫瘤新生血管生成及疾病復發，影響患者的預后[10-11]。鹽酸安羅替尼是根據索拉非尼結構改進而成的酪氨酸激酶抑制劑，能夠通過阻斷腫瘤細胞生長、增殖信號，抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制疾病進展，延長患者生存期[12]。

肝臟是體內蛋白質和多種酶合成的主要場所，ALB是正常人體血清總蛋白的主要成分，能夠維持機體營養和滲透壓，肝功能損傷可引起ALB水平下降；ALT主要存在于肝細胞中，肝細胞壞死時ALT大量釋放入血，提示肝功能損壞；肝臟對膽紅素的代謝起著重要作用，當肝功能出現障礙時可引起TBIL在血液中積聚[13]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的ALB水平均高于本組治療前，ALT、TBIL水平均低于本組治療前，觀察組患者的ALB水平高于對照組，ALT、TBIL水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），與俞南松等[14]相關研究結果類似。提示晚期肝癌患者在TACE的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療可明顯改善肝功能。其可能的機制為鹽酸安羅替尼是臨床常見的靶向藥物，屬于多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，主要以抑制腫瘤新生血管生成、阻斷信號轉導、抑制腫瘤生長及增殖等方式控制疾病進展，其與TACE聯合應用可產生協同作用，進一步改善肝功能[15-16]。MMP可促進肝癌細胞轉移、侵襲，是誘導肝癌進展的常見危險因素，其對肝癌惡性程度的評估具有重要意義；VEGFR2可調節血管內皮細胞，促進血管生成[17]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清MMP2、MMP9、MMP11、VEGFR2水平均降低，且觀察組患者的血清MMP2、MMP9、MMP11、VEGFR2水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明晚期肝癌患者在TACE的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療可抑制腫瘤新生血管生成，抑制疾病進展。其可能的機制是鹽酸安羅替尼可抑制腫瘤組織生長及血管內皮生長因子的分泌，抑制腫瘤生長和侵襲，從而降低MMP水平；除此之外，二者協同治療過程中，鹽酸安羅替尼能夠有效抑制VEGFR2的活性，進而阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長[18-19]。本研究結果還顯示，兩組患者各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），與王亞夢等[20]相關研究結果類似。說明晚期肝癌患者在TACE的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療的安全性較高，不會增加不良反應，不良反應均可在治療結束后自行緩解。本研究中，觀察組患者3個月、6個月、1年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明晚期肝癌患者在TACE的基礎上予以鹽酸安羅替尼治療可明顯提高生存率。晚期肝癌患者的腫瘤直徑＞4 cm，在生理環境中，腫瘤直徑＞2 cm時，機體內抑血管生成因子與促血管生成因子平衡已破壞，因此機體會不斷產生血管內皮生長因子以促進腫瘤新生血管生成，為腫瘤細胞的增殖和轉移提供能量和營養，但TACE聯合鹽酸安羅替尼治療過程中，鹽酸安羅替尼可特異性作用于VEGFR等靶點，對其產生抑制作用，從而減少腫瘤新生血管生成，控制疾病復發及轉移，延長生存期[21]。

綜上所述，晚期肝癌患者在TACE的基礎上采用鹽酸安羅替尼治療可有效改善肝功能，調節MMP和VEGFR2水平，安全性較高，臨床應用效果顯著。