基于KV-CBCT影像引導下非小細胞肺癌自適應放療可行性研究

張利，倪千喜，余功奕

湖南省腫瘤醫院 放療科放射物理技術部，湖南 長沙 410013

引言

肺癌目前已成為我國發病率與死亡率排名第一的惡性腫瘤，且其易復發、轉移，嚴重威脅人們的生命安全[1]。臨床上肺癌患者確診時多為中晚期或晚期，錯過了可以實施手術治療的機會，只能在醫生的指導下使用放療、化療、免疫等治療提高腫瘤控制率[2]。其中使用放療技術治療非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）時，心臟、食管和脊髓等重要器官常與腫瘤臨近，并且射線需穿過體積較大且對射線很敏感的肺組織后照射腫瘤部位，所以隨著靶區處方劑量的增加，危及器官的放療不良反應也會增大。在NSCLC患者放療中，擺位誤差和器官運動是影響治療計劃劑量分布的主要因素[3-5]。目前臨床上是在臨床靶區體積（Clinical Target Volume，CTV）外放經驗性間距形成內靶區體積（Internal Target Volume，ITV）和計劃靶體積（Plan Target Volume，PTV），外放間距值可以彌補器官運動和擺位誤差引起的靶區漏照，但會造成周圍正常器官受照體積增加[6-8]。因此，校正擺位誤差，縮小靶區的外擴邊界；根據放療期間中靶區及正常器官體積和位置的變化調整治療計劃，更加精確的計劃靶區，即自適應放療具有重要意義。本文運用千伏級錐形束CT（Kilovolt Cone-Beam Computed Tomography，KV-CBCT）在NSCLC患者放療中按定期掃描頻率（首周每天1次和后續每周1次）獲得放療CBCT擺位驗證圖像，并利用圖像再次勾畫生成更精確的CTV和PTV，制定出更加精確的自適應放療計劃，進一步比較自適應放療前后靶區和危及器官造成的劑量學差異，同時在自適應放療計劃中評估后續2～6周靶區的劑量體積覆蓋率，以及驗證重新設計的自適應放療計劃是否能夠指導后續2～6周患者的放療，旨在探討自適應放療應用于NSCLC患者放療的可行性。

1 材料與方法

1.1 病例選取

入組病例為2020年1月至10月在湖南省腫瘤醫院放療科就診期間行調強放射治療的15例非小細胞肺癌患者。其中男性9例、女性6例，年齡36～70歲（中位年齡59歲）；病灶位置：右肺8例（位于右肺上葉3例，右肺中葉3例，右肺下葉2例）、左肺7例（位于左肺上葉4例，左肺下葉3例）；病理類型：鱗癌10例、腺癌5例；腫瘤分期：ⅢA期7例、ⅢB期7例、Ⅳ期1例。15例患者均行同步化療方案。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

病例選取標準：① 經病理檢查結果確診為非小細胞肺癌的首治患者；② 未選擇手術治療且具有放療指征的患者。排除標準：① 未按照定期掃描頻率（首周每天1次和后續每周1次）進行KV-CBCT圖像引導的患者；②KV-CBCT影像質量不清楚的患者。

1.2 體位固定與四維計算機斷層模擬定位

患者平躺仰臥，雙手上舉握住體架立桿，使用體架與熱塑體膜結合的方式進行體位固定，待患者呼吸平穩后使用呼吸門控實時位置管理系統（Real-time Position Management，RPM）與大孔徑模擬螺旋CT（Big Bore Brilliance，Philips）結合方式進行四維計算機斷層（4 Dimensional Computed Tomography，4DCT）模擬定位掃描；掃描參數：層厚2.5 mm/每層，層間距2.5 mm/每層，電壓120 kV，電流80 mA；掃描范圍覆蓋雙肺，上界到頜下，下界到膈下5 cm；將掃描重建獲得的4DCT影像資料通過DICOM局域網傳至Eclipse工作站上。

1.3 靶區勾畫和放療計劃的制定

根據國際輻射單位與測量委員會(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU)50號[9]和62號[10]報告原則由經驗豐富的醫生勾畫靶區和正常器官，結合病灶的病理類型及影像信息勾畫GTV、CTV，PTV是結合采集的患者呼吸運動曲線和擺位誤差等信息，在CTV的左右、上下、頭腳三維方向分別外擴0.8、0.8、1.5 cm形成；正常器官的勾畫包括全肺、脊髓、食管、心臟等。腫瘤照射劑量PTV 的 D95=60～66 Gy/2.0～2.2 Gy，28～30 次。物理師采用Eclipse計劃系統依據處方劑量要求進行計劃設計，計劃通過上級物理師和醫生的認可后并命名為批準計劃（Planapproved），最后將Planapproved傳輸至VARIAN Trilogy加速器進行劑量驗證后方可實施治療。

1.4 治療過程中CBCT圖像的獲取

放療前采用VARIAN Trilogy加速器配備的CBCT圖像引導系統進行患者影像信息采集和在線的位置校正。掃描模式：全扇形全濾波；掃描參數：M20、120 kV、25 mA、40 ms；圖像重建參數：512×512、3 mm；掃描頻率：首周每天1次，后續每周1次實施KV-CBCT圖像掃描，掃描完成并校正擺位誤差后將每例患者的KV-CBCT圖像傳回至Eclipse計劃系統，其中當左右（X軸）、頭腳（Y軸）、腹背（Z軸）三維方向大于擺位閾值3 mm時，進行位置校正。由于加速器治療床沒有配備六維方向校正的功能，對患者（左右、前后、上下）3個方向的旋轉角度不能進行自動校正，若患者擺位旋轉角度大于臨床閾值3°時，需技術員再次手動進行擺位以達到臨床閾值3°。

1.5 CBCT圖像與定位CT圖像融合配準和靶區再次勾畫

在Eclipse計劃系統上將CBCT圖像與定位CT圖像通過圖像融合配準技術后，在患者第1周CBCT影像上按照靶區勾畫原則和要求由高年資的放療科醫生再次進行勾畫靶區GTV、CTV，將勾畫的所有靶區CTV拷貝到定位CT中并通過計劃系統里的布爾運算功能將輪廓相加生成CTVa。每例患者依據各自第1周測量的擺位誤差所求得的平均值外擴生成靶區PTVa，同理獲得后續幾周的PTVb，由于CBCT掃描周期約1 min，屬于慢速掃描CT，圍繞患者掃描1圈的CBCT圖像包含若干個呼吸運動周期，因此，可將布爾運算功能相加生成的CTVa、CTVb近似看成靶區受呼吸運動引起的運動軌跡，即ITVa、ITVb。其中1例患者的靶區勾畫結果如圖1所示。

圖1 患者靶區勾畫結果

1.6 自適應放療計劃的建立

在定位CT中按照最初計劃的處方劑量要求且不改變任何射束和優化條件等參數，針對PTVa重新優化設計生成自適應放療計劃ARTa。利用劑量-體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）對自適應放療前后的靶區及危及器官體積及劑量學進行評估，比較實施自適應放療前后對靶區和危及器官帶來的劑量學差異；同時在自適應放療計劃ARTa中評估PTVb的處方劑量體積覆蓋率，明確重新設計的ARTa是否能指導后續患者的放療，當PTVb的處方劑量覆蓋率滿足臨床要求，即調整后的ARTa計劃可以用于后續的臨床治療。

1.7 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件對自適應放療前后的研究數據行配對t檢驗分析，結果用±s來描述，以P＜0.05為有差異統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤體積變化和處方劑量覆蓋率

15例患者PTVa和PTV的體積和處方劑量覆蓋率分析比較，差異均有統計學意義（t=-12.7，P＜0.001；t=3.6，P=0.002）；PTVb和 PTVa的體積和處方劑 量覆蓋率分析比較，差異也具有統計學意義（t=-8.0，P＜0.001；t=5.9，P＜0.001），證明自適應放療計劃ARTa可以用于實施患者后面（2～6周）的放射治療中，并且能夠確保在后續放療中腫瘤靶區接受的放療劑量接近或多于處方劑量，進而不會引起腫瘤靶區“逃離”射束的照射，見表1。

表1 15例非小細胞肺癌患者自適應放療前后靶區體積變化和處方劑量覆蓋率（±s）

表1 15例非小細胞肺癌患者自適應放療前后靶區體積變化和處方劑量覆蓋率（±s）

注：PTV：計劃靶區體積；PTVa：根據首周測量的擺位誤差外擴生成計劃靶體積；PTVb：后續幾周的計劃靶體積。

參數 體積/cc 處方劑量覆蓋率/%PTV 468.0±102.6 95.1±2.3 PTVa 305.7±64.6 96.2±1.7 PTVb 286.3±58.3 96.8±1.7

2.2 自適應放療前后危及器官受照射劑量變化

自適應放療的ARTa的肺體積（V5、V10、V20、V3、Dmean）、心臟（V30、V40、Dmean）、脊髓（Dmax、Dmean）均比治療計劃Planapproved有所降低，且兩兩之間差異具有統計學意義（P＜0.05），證明ARTa能夠進一步降低危及器官的照射劑量，見表2。

表2 15例非小細胞肺癌患者ARTa與治療計劃Planapproved各正常組織的劑量學差異（±s）

表2 15例非小細胞肺癌患者ARTa與治療計劃Planapproved各正常組織的劑量學差異（±s）

評估組織評估參數 Planapproved ARTa 差值 t值 P值肺組織V5/% 54.4±6.3 52.4±5.9 2.0±1.0 7.5 ＜0.001 V10/% 44.0±5.4 42.0±5.3 1.9±1.2 6.2 ＜0.001 V20/% 26.3±3.2 24.3±2.8 2.0±1.0 8.1 ＜0.001 V30/% 16.7±2.9 15.2±2.6 1.5±0.6 9.3 ＜0.001 Dmean/Gy 14.2±1.9 12.9±1.5 1.4±0.6 8.5 ＜0.001心臟V30/% 18.8±8.6 16.5±7.4 2.0±1.0 5.4 ＜0.001 V40/% 10.0±3.4 8.1±2.0 1.8±1.4 4.6 ＜0.001 Dmean/Gy 14.2±6.3 12.5±5.2 1.7±1.2 5.3 ＜0.001脊髓 Dmax/Gy 38.6±2.4 36.9±2.3 1.8±1.0 6.7 ＜0.001 Dmean/Gy 11.8±3.7 10.2±3.5 1.5±0.6 9.1 ＜0.001

3 討論

ART是利用先進的功能影像（CT、MR、PET）技術檢測到反饋信息（影像、體積、劑量等）改變及時對治療計劃進行修正并給特定患者實施特定放療；Martinez等[11]總結實現影像引導ART方法：一種是利用患者放療首周每天擺位驗證圖像信息和評估結果進行校正，縮小PTV的邊界，及時調整治療計劃用于指導后續的分次治療；另一種是在患者放療期間運用影像引導系統時刻觀察腫瘤和正常組織的體積與位置等的變化，同時調整放療計劃方案以便給予患者實施高度個體化的精準放療。但因ART第2種實現方式技術限制，流程較復雜，目前在臨床應用中還未得到廣泛推廣，第一種實現方式已應用在頭頸部、胸腹部、盆腔等多個部位的腫瘤中。

根據不同部位的腫瘤放療的特性，腫瘤放療工作者探索開展了對應不同的自適應放療方案的研究。Lu等[12]比較每天錐形束CT對10例行IMRT鼻咽癌患者進行位置校正，研究發現每天影像引導擺位驗證能使CTVPTV 3個方向外擴邊界值由6.3、4.9 和4.0 mm減少到1.2 mm，即基于IGRT技術進行擺位驗證可使外擴邊界值減少70%～81%。有研究顯示，通過在線影像引導校正和離線自適應計劃可以使前列腺癌CTV-PTV的外放間距值由行IMRT治療的10 mm縮小到行IGRT的5 mm，進一步縮小到行自適應放療的外放間距值2～3 mm，PTV邊界的縮小從而減少了直腸、膀胱等重要器官的放射損傷[13]。Maria等[14]利用食管癌患者放療首周每天的CBCT圖像反饋信息進行PTV調整以及自適應計劃的設計，研究顯示，PTV的邊界顯著縮小，重要器官（肺、心臟）接受的平均劑量也明顯減少。汪露等[15]將自適應放療應用于宮頸癌的容積旋轉調強放射治療中，結果表明，ART技術可以有效縮小PTV和提高宮頸癌腫瘤控制率。NSCLC的放療天數較長，在患者數月的分次內或分次間的實施放射治療期間，靶區和周圍正常組織對射束的敏感反應可引起靶區和周圍正常組織的解剖結構和空間位置的改變，因此對NSCLC給予自適應放療是必要的。陳龍等[16]對10例應用大分割 3DCRT 的非小細胞肺癌患者，每次放療前進行一次 CBCT 圖像掃描，分析其分次治療擺位前的CBCT圖像，研究表明NSCLC靶區的縮退率為28.14%～55.2%，中位縮退率為45.07%，在重要器官的保護方面，自適應治療計劃優于大分割三維適形計劃，患有腫瘤一側的肺組織 V20由11.50%±3.50%減少到9.50%±3.45%，脊髓的Dmax自適應治療計劃顯著較低。Ding等[17]研究87例III期非小細胞肺癌患者在放療劑量40 Gy后采用PET/CT先進的功能影像對靶區進行重新勾畫，研究結果顯示，腫瘤退縮明顯。王琳婧等[18]研究了9例接受自適應調強放射治療的肺癌患者，結果發現，GTV體積相對于放療前平均縮小53.2%。Berkovic等[19-20]的回顧性隨訪研究選取了41例非小細胞肺癌IMRT病例，處方劑量為62～70 Gy，單次2 Gy，研究結果發現，腫瘤的退縮比例和時間近似線性，腫瘤體積平均每天縮小1.6%，對于同步放化療的患者，在15次時實行調整，對序貫放化療的患者，在20次時實行調整是最優，研究還發現，GTV退縮較多能提高患者肺部無進展生存期和疾病特異性生存期，通過ART在統計上明顯地降低了危及器官的劑量，兩段計劃對比，肺V5從57.6%降低到54.9%，肺V20從24.7%降低到22.8%；心臟V5從44.4%降低至40.5%，心臟V30從5.6%降低到4.1%。Bertelsen等[21]使用肺癌離線自適應放療技術，結果表明，在患者放療第1周進行影像引導在線擺位校正后，根據首周測量的擺位誤差進行分析修正并重新調整治療計劃，與沒有擺位誤差校正相比，使用肺癌離線自適應放療技術能夠顯著縮小CTV-PTV外擴間距值，肺的受照劑量和受照體積也得到了進一步降低。

本研究通過第1周治療掃描的CBCT提供的空間位移變化和解剖結構形變的反饋進程重新形成的新靶區PTVa的體積小于最初治療計劃靶區PTV，差異具有統計學意義，后續2～6周CBCT影像勾畫生成的PTVb體積微小于PTVa，這可能是由于隨著放療實施次數的增加，腫瘤靶區對放療的敏感反應引起了腫瘤會得到不同程度的縮小引起的；同時自適應放療計劃ARTa的處方劑量的體積覆蓋率優于最初治療計劃Planapproved，且在ARTa中，PTVa的處方劑量線能使PTVb處方劑量覆蓋率達到96.8%±1.7%，證明ARTa可以用于實施患者后面（2～6周）的放射治療中，能夠確保在后續放療中腫瘤靶區接受的放療劑量接近或多于處方劑量，進而不會引起腫瘤靶區“逃離”射束的照射；對于重要器官的保護，ARTa的肺組織（V5、V10、V20、V30、Dmean）、心臟（V30、V40、Dmean）、脊髓（Dmax、Dmean）均比治療計劃Planapproved有所降低，且兩兩之間具有統計學意義，這與Bertelsen等[21]的研究結果一致，表明采用新生成的自適應放療ARTa能夠進一步降低危及器官的照射劑量，為提高靶區劑量提供了可能空間，進而有利于提高非小細胞的腫瘤控制率和降低正常組織的放射并發癥。但以上是本研究針對自適應放療在NSCLC放療中可行性研究的初步探討結果。本研究中CTV-PTV的經驗外擴距離是綜合考慮了呼吸+擺位誤差的基于患者群體的一個保守估計值，這個保守值比基于單個患者的估計值要大，未來還需增加更多臨床病例數量進行研究。

4 結論

基于KV-CBCT影像引導非小細胞肺癌患者放射治療患者第1周掃描的CBCT影像提供的反饋進程（空間位移、解剖形變）新生成的自適應放療ARTa能夠進一步降低危及器官的照射劑量，并可用于實施患者后面（2～6周）的放射治療中且能確保靶區接受足夠的放療劑量，為提高靶區劑量提供了可能空間，即給予NSCLC患者開展自適應放療是十分必要的。