3D打印技術在宮頸腫瘤近距離放療中的應用進展

曹璐，王婷，羅斌，李賢富

川北醫學院附屬醫院 腫瘤科，四川 南充 637000

引言

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，同步放化療已成為中晚期宮頸腫瘤治療的標準模式。在宮頸腫瘤放療中，體外放療與體內近距離放療的結合可使宮頸腫瘤靶區取得理想劑量分布[1-2]。但對于解剖結構異常，如陰道殘端形狀不一致或腫瘤體積較大、腫瘤偏側、宮旁受侵大于5 mm的患者，標準近距離治療難以完全覆蓋靶區導致劑量分布不佳而影響療效。個體化施源器的采用以及組織間插植的劑量補充可以解決上述問題[3]。但由于2種方法所用模具的個體化制作需求以及制造流程相對復雜，傳統機械制造無法在短時間內完成生產，所以其臨床應用難以被推廣。隨著3D打印技術在放療中的不斷引入，促進了放療模具個體化制作技術的發展，其在宮頸腫瘤近距離放療領域具有潛在應用場景，可以制作3D打印個體化施源器、插植手術規劃模型、組織間插植引導板，從而實現立體定向引導，降低整體治療難度，提高治療操作便捷性、精確性，臨床應用效果理想。3D打印技術在宮頸腫瘤放療中的應用已從最初利用石膏倒模制作感興趣結構到運用3D打印軟件制作個體化施源器或輔助插植導板，再到對DICOM RT文件提取分析相關數據以實現預計劃到手術1∶1還原制作手術規劃模型或個體化施源器及輔助插植模板[4-7]。然而目前尚缺少對3D打印技術在宮頸腫瘤近距離治療中的應用。基于此，本文旨在綜述3D打印技術在宮頸腫瘤近距離放療中的應用方法及挑戰，以期為宮頸腫瘤的精準放療提供一定的理論依據。

1 3D打印技術在宮頸癌近距離治療中應用的相關原理

計算機三維建模方法能從原始影像中獲得感興趣區的解剖形狀和位置信息，通過手工測量解剖輪廓或自動提取數據的方法實現影像與模型間的信息轉換，并利用計算機輔助設計軟件進行結構刪減、添加得到最終可用于3D打印的三維模型；或使用醫用3D打印軟件對目標解剖結構進行分割處理，利用軟件中濾波算法等影像處理功能甄別輪廓誤差信息（噪聲），以點云方式進行模型的生成、修復，以最大程度還原感興趣區原始解剖結構，從而使設計的施源器或引導模板與感興區貼合緊密[5,8-9]。

目前主要采用的3D打印技術為光敏樹脂選擇性固化（Stereo lithography Appearance，SLA）技術和熔融沉積（Fused Deposition Modeling，FDM）技術。前者可以滿足表面輪廓起伏較大的非共面插植導板和個體化施源器的制作[6,10-11]，后者適用于制作大面積共面插植導板和表面起伏較小的非共面插植模板[7,11]。SLA技術打印所得成品若未完全固化表面易殘留具有生物毒性的樹脂，所以在使用時應采用敷貼膠布等物品進行物理隔離。目前僅有Mohammadi等[12]使用高溫樹脂進行施源器的制作并證實其經過高壓滅菌后可以達到醫用標準。FMD技術所使用的打印材料如聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）、熱塑性工程塑料（Acrylonitrile Butadiene Styrene plastic，ABS）或聚碳酸酯（Polycarbonate，PC）、PCISO等具有良好的生物相容性，且電子密度等效于水，可與近距離治療計劃系統和流程相適應[9,13-14]。

2 宮頸腫瘤近距離放療中3D打印技術的應用

2.1 3D打印個體化施源器

腔內近距離治療是將施源器放置于陰道和宮腔管中的治療，通過計劃系統在三維方向上對放射源停留的位置、時間進行設置以達到劑量理想分布的目的。傳統宮頸癌標準化施源器由宮腔容器和陰道容器組成，臨床通常采用三管卵圓形施源器或兩管環形施源器進行治療。然而，此類標準施源器在應對巨大腫瘤或偏心性腫瘤時，常因梨形劑量分布限制，無法完全覆蓋靶區范圍，即便采用圖像引導三維后裝技術（Intracavitary Brachytherapy，ICBT）也不能避免施源器局限對治療效果的影響。隨著3D打印技術的不斷發展，基于3D打印的個體化腔內施源器設計應用是解決上述問題的理想途徑。相關研究證實，基于3D打印的個體化施源器能夠使施源器與病灶貼合更為緊密，可以有效避免出現高劑量熱點和低劑量冷點，特別是在治療腫瘤體積為50～90 cm3的病例時，其對于危及器官保護要優于傳統施源器（圖1）[15-17]。同時對于治療術后陰道殘端復發腫瘤病例時，也優于傳統柱狀施源器和雙管施源器。晏俊芳[10]研究指出，3D打印個體化施源器在治療術后陰道殘端復發腫瘤時，可使陰道上中段長度整體延長7.27%，表明其能顯著撐開陰道各方向褶皺，從而增加施源器與靶區組織的貼合面積，提高治療效果。有研究對比分析腫瘤直徑＞5 cm且偏心性生長的局部晚期宮頸癌病例分別采用3D打印個體化施源器和傳統施源器接受后裝治療的劑量分布，結果表明，3D打印施源器劑量學優勢更明顯[18]。陳文娟[19]指出，3D打印組和常規插入組的靶區參數和危及器官劑量均無顯著差異，但3D打印操作方法簡單，且可縮短治療時間[19]。此外，絕大部分病例均采用直接將施源器置入陰道內的方式進行治療，部分案例存在隨陰道平滑肌蠕動而導致針道傾斜、掉落的現象，進而有學者指出應在使用3D打印施源器的同時制作體膜固定裝置增加模板使用的穩定性[19]。李寧[20]采用彈力帶固定患者腰部及模板兩翼，固定效果良好，舒適度高，且在治療期間和CT室轉運患者的過程中未出現模板脫落的情況，見圖2。

圖1 3D打印模具實例[16]

圖2 3D打印的外固定裝置[20]

2.2 3D打印個體化插植模板

Huang等[21]研究指出，若僅使用腔內施源器進行治療，其劑量分布僅能滿足高危臨床靶區體積（High-Risk Clinical Target Volume，HR-CTV）＜16.1 cm3的靶區覆蓋要求，超過該體積會出現劑量不足的情況。而單純選擇組織間插植技術治療雖能達到劑量覆蓋范圍要求，但又會導致靶區中心劑量欠量，所以采用傳統施源器聯合組織間插植的近距離治療方式應同時滿足提高宮頸腫瘤靶區中心劑量以及宮旁區域劑量曲線覆蓋程度的治療需求[22-23]。趙志鵬等[24]對外照射后宮旁受侵較大的ⅢB期宮頸癌患者采用了MR引導的自適應放療技術，并根據患者個體情況變化應用3D打印制作輔助插植模板結合標準施源器進行治療，結果表明，均滿足臨床劑量要求，3D打印制作輔助插植模板結合標準施源器彌補了標準化施源器在治療體積腫瘤過大時劑量分布不足的缺點，見圖3。

圖3 3D-MAX軟件中設計施源器輔助模板（a）和3D打印輔助腔內聯合組織間插植計劃劑量分布圖（b～d）[24]

宮頸癌組織間插植放療主要分為經陰道插植放療和經會陰部插植放療2種。宮頸腫瘤橫徑小于3 cm選擇經陰道插植放療，而大于3 cm則選擇經會陰部插植進行劑量補充[25]。由于盆腔內臟器位置復雜，不同進針路徑的選擇會對治療預后、并發癥發生率存在顯著影響[11]，因此術前進行預計劃評估，制定合理的插植進針方案具有重要意義。然而，現階段組織間插植的主要操作方式仍是CT引導下的徒手插植，整個過程嚴重依賴操作醫生的個人經驗，無法達到進針路徑與預計劃路徑的統一[26]。而早前應用于肺部和前列腺腫瘤的共面插植模板技術，雖能提供中心點和參考坐標系，實現了立體定向功能以輔助判斷進針路徑，但由于插植路徑需遵循平行原則，會出現進針路徑較長、誤差偏大的問題，適于病灶規則且無危及器官阻擋靶區治療而較少應用于宮頸腫瘤治療。隨著3D打印技術引入，緊貼患者皮膚、能適應體表輪廓變化、可靈活選擇進針路徑的非共面插植模板在宮頸癌插植放療中應用，見圖4[26]。Kowalczyk等[27]研究表明，3D打印非共面插植模板可以有效降低引導模板的制作時間與成本，相比傳統共面模板使用3D打印非共面模板進行粒子植入治療病例的最小外周劑量（覆蓋靶區內的最小劑量）明顯提高，且2年總生存率和局部控制率分別提高到18.9%和23.3%[27]。極大程度上還原了預計劃劑量分布，同時也保證了治療安全性和有效性。

圖4 3D打印模板引導宮頸癌右腹股溝區轉移淋巴結粒子植入[26]

2.3 3D打印模型輔助插植手術規劃

組織間插植放療進針的位置、角度、深度對于劑量分布有顯著影響，因此預計劃流程是組織間插植術前準備中的重要步驟，其規劃優劣直接影響治療效果。為提高腔內和間質近距離放療的教學質量，在3D打印技術的支持下將宮頸腫瘤靶區和膀胱、直腸等危及器官制成實體模型以輔助操作者對進針角度、深度進行預測評估，從而得到最佳治療方案[28-29]。Campelo等[5]采用模塊化的設計，在不同部位之間設計連接裝置使整個模體中的危及器官和靶區可以根據不同的解剖特征進行更換以滿足多種復雜病例的模擬，見圖5。此種方法更為直觀，并能提供一定的操作手感，對于多針道復雜插植病例操作更為友好。此外，3D打印技術還可制作變形膀胱、直腸模型，匹配變化充盈影像可以準確評估膀胱、直腸等可變形危及器官體積改變對插植治療的影響，見圖6[30]。

圖5 3D打印的感興趣區[5]

圖6 3D打印的可變形骨盆模型[30]

由于缺少對放療醫師近距離放療的培訓導致放療醫師缺少插植經驗，近年來近距離放療在臨床上的使用率持續下降。隨著3D打印技術和打印材料的發展，應用不同材料制作的盆腔危及器官及靶區從外觀、紋理、彈性、CT值、回聲強度等特征上與人體組織基本上無差異。3D打印技術在輔助插植手術規劃模型中的應用以一種經濟高效的方式增加了放療醫生在宮頸癌近距離治療中的經驗積累和操作信心。

2.4 使用3D打印施源器進行近距離放療的流程

有研究[31]根據不同病例情況總結了3D打印個體化施源器的使用流程：首先用浸濕的薄紗布填充陰道進行CT掃描，醫生在CT圖像上勾畫CTV，物理師測量從施源器表面到CTV邊緣的病變厚度，＜1 cm時設計腔內近距離放療施源器，≥1 cm時設計組織間插植聯合腔內近距離放療施源器。3D打印完成并消毒后將施源器置入陰道再進行CT、MRI掃描，醫生在融合的圖像上進行靶區勾畫，物理師估算施源器插入后從其表面到CTV邊緣的準確深度，達到預計劃標準后醫生使用3D打印施源器進行近距離放療。

3 總結與展望

盡管3D打印技術在宮頸腫瘤近距離放療中表現出良好的應用前景，但仍存在亟待解決的問題：① 復雜宮頸腫瘤需要多模態影像支持、治療前合理預計劃設計以及嚴格質控驗證等環節配合問題，同時目前專職的醫工交互人才較少，重建圖像和模型設計不能滿足醫療需求且對于成品質量行業內未形成統一的標準[32]；② 每例患者所用模具都需進行個體化設計，設計費用增加；③ 3D打印技術在宮頸癌近距離放療中的應用相比于齒科和外科落后，無專業軟件與計劃系統相銜接，制作過程相對繁瑣，模具設計過程中可能存在數據轉換問題；④ 目前臨床尚無關于3D打印技術收費及報銷標準，相關治療費用如何收取仍是棘手問題。以上問題是制約3D打印技術在宮頸腫瘤近距離治療普及應用的重要因素。

在存在的諸多問題中，3D打印個性化醫療器械制作標準的制定至關重要：① 標準是醫療器械管理的規范，相關標準的制定既可以完善醫療器械管理體系，減少醫院及患者的使用風險，又可以使相關監管部門有效行使監管職責，同時也將促進3D打印相關企業與臨床工作者的便利合作；② 相關法規中關于使用3D打印醫療器械法律責任的劃分需要相關部門的關注，現行的醫療器械法規對象基本是醫療器械生產企業，但目前宮頸癌個體化醫療器械基本上是醫院科室或實驗室桌面打印機制作，阻礙了設計成品在臨床中的使用；③ 有效的獎勵措施和知識產權保護可以加快創新型產品的上市步伐，在此基礎上將醫生納入3D打印產品制作流程的監管人，有利于調動醫生的積極性并加速相關成果的臨床轉化速度。

3D打印技術作為精準放療治療的一種新手段，其應用發展會給宮頸癌近距離治療帶來了巨大改變。相比于標準化施源器，3D打印個體化施源器能貼合病灶，有顯著劑量學優勢；同時，3D打印技術也改變了近距離組織間插植方式，減少了對治療操作者的經驗依賴，實現了插植效果的可預見性。隨著新材料、新技術、新方法等研究進展以及相關醫療標準出臺，3D打印技術將在宮頸腫瘤近距離治療領域中得到越來越廣泛的應用普及，促進宮頸腫瘤的精準放療。