冠心平片治療冠心病的Meta分析和序貫分析

嵇佳林 劉晶 王雪黎 馮泓琳 韓旭

2020年WHO最新報告顯示,1990～2019年心血管疾病(CVD)患病率持續攀高，幾乎提升了1倍；2019年全世界死亡人員中,因CVD致死的占1/3。冠心病(CHD)是全世界病死風險最大的其中一類疾病，有“人類的第一殺手”之稱[1-2]。2022年我國發布的《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示,CHD是患病率、致死率最高的重大慢病之一，累及我國1139萬人群，且呈現出年輕化與仍處于上升階段的趨勢[3]，給社會、經濟帶來日益加劇的負擔。相關研究表明，中成藥治療CHD在減輕心絞痛(AP)、提升生活質量(QOL)、降低心血管事件與不良反應發生風險等方面存在一定的優勢[4]。冠心平片為江蘇省中醫院的名中醫李七一、韓旭教授基于古方與多年行醫的經驗，積累、化裁、研究而成的一種中藥復方制劑，國家專利授權。本研究旨在通過Meta分析和序貫分析，評估冠心平片治療CHD的臨床療效，為臨床治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國知網、Embase、維普、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方、PubMed、Cochrane Library等數據庫，查找國內外公開發表的冠心平治療CHD的臨床研究，時限從建庫至2022年6月。中文主題詞為冠心病、冠心平；英文主題詞為coronary heart disease、Guanxinping。

1.2 納入標準 (1)研究類型：病例對照研究或隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象：符合CHD西醫診斷標準的病人；(3)干預方案：試驗組采用冠心平片或冠心平片聯合常規西藥治療，對照組使用常規西藥或心可舒片、益心舒片等同類中成藥聯合常規西藥治療；(4)觀察指標：①綜合療效；②心電圖療效；③中醫證候療效。

1.3 排除標準 (1)個案報道、動物實驗或綜述等文獻；(2)重復文獻、文獻中資料不完善者；(3)納入對象存在其他系統的嚴重疾病的文獻；(4)納入對象含妊娠期女性、兒童的文獻；(5)研究中未能體現冠心平片臨床療效的文獻；(6)結局指標模糊不清或數據錯誤文獻。

1.4 文獻篩選、資料統計和質量評價 本次研究進行文獻篩選的軟件為NoteExpress，首先排除重復文獻，再依次通過閱讀標題、摘要、全文等途徑篩選得到最終與納入標準相符的文獻。資料統計則利用預先設計的統計表，提取納入文獻的第一作者、樣本量、發表時間、干預情況、結局指標等信息。最后，采用Cochrane偏倚風險評估工具，逐一評估其隨機方案、數據完整性、隱藏方案、盲法、選擇性報告、其他偏倚等6項指標，以此進行質量評價。

1.5 統計學方法 Meta分析使用RevMan 5.3完成。異質性檢驗依據Q檢驗和I2檢驗，如果P>0.01且I2<50%，說明異質性較小，使用固定效應模型(FEM)分析；反之，則使用隨機效應模型(REM)分析。試驗序貫分析使用TSA 0.9進行，若結果中累計Z值達到TSA界值，則提示當前結果具有結論性。通過Stata 15.0評估發表偏倚。采用GRADEprofile r3.6評價結局指標的證據質量，評價要素涉及研究的局限性、發表偏倚、間接性、不一致性與不精確性等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索條件檢索各大數據庫，一共獲得269篇文獻，經過閱讀標題、摘要等方式，剔除重復文獻、動物實驗、基礎研究、綜述等文獻共226篇，審閱全文后剔除文獻18篇，包括7項結局數據重復的研究和11項干預措施不相符的研究。最終納入25項臨床研究，均為中文文獻，總樣本量1968例，包括試驗組987例和對照組981例。

2.2 納入文獻基本特征 共納入25項研究，全部為中文文獻。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質量評價 采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價，經審核納入的研究均為RCT，其中13項研究提及隨機方案，25項研究均沒有描述隱藏方案、干預盲法和測量盲法，25項研究均未發現結局數據缺失或選擇性報告偏倚。從評估結果看來，納入研究的整體質量一般。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床綜合療效:本次研究共納入25項研究，其中15項研究[5, 7, 10-15, 19, 21-23, 25, 26, 28](共涉及1337例病人)對臨床綜合療效指標進行了觀察，Q檢驗和I2提示研究間異質性較小(P=0.93,I2=0%)，故采取FEM合并分析。結果顯示，冠心平片治療CHD的臨床綜合療效相較對照組有明顯優勢，差異有統計學意義(OR=2.78,95%CI：2.11～3.68,P<0.001)。見圖1。

圖1 冠心平片治療CHD臨床綜合療效Meta分析森林圖

2.4.2 心電圖療效:所有研究中，共有18項研究[5, 6, 8-11, 13, 14, 16-20, 24-27, 29]報道了心電圖療效指標，包含了1222例病人，實施異質性檢驗發現，Q檢驗與I2檢驗表明研究間存在較小異質性(P=0.48,I2=0%)，故采取FEM分析。結果表明，冠心平片治療CHD較對照組療效更明顯(OR=2.63,95%CI：2.01～3.45,P<0.001)。見圖2。

圖2 冠心平片治療CHD心電圖療效Meta分析森林圖

2.4.3 中醫證候療效:納入文獻中13項研究[5, 6, 8, 9, 16-18, 20, 24-27, 29]報道了中醫證候療效，經異質性檢驗，各研究間存在較小異質性(P=1.00,I2=0%)，故選擇FEM合并分析。結果發現，冠心平片治療CHD的中醫證候療效優于其他常規西藥或中成藥(OR=3.27,95%CI：2.29～4.66,P<0.001)。見圖3。

圖3 冠心平片治療CHD中醫證候療效Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚 以臨床綜合療效為指標繪制漏斗圖，以治療組有效數、治療組非有效數、對照組有效數、對照組非有效數為依據，結果顯示散點散在分布于漏斗圖內外，左右幾乎呈對稱分布，表明本次研究無顯著發表偏倚，見圖4。

圖4 冠心平片治療CHD臨床綜合療效的漏斗圖

2.6 試驗序貫分析 采用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析，以臨床綜合療效為指標，Ⅰ類錯誤概率α=0.05，信息軸是累計納入研究的樣本量，統計效能定為0.8，期望信息值(RIS)則是本次Meta分析需要的樣本量[30]。TSA結果顯示，在第5項研究時，累計Z值穿過TSA界值，提示冠心平片治療CHD臨床綜合療效的受益具有確切的結論性，為節約社會資源可及時終止相關研究，見圖5。

圖5 冠心平片治療CHD臨床綜合療效的TSA分析

3 討論

CHD在中醫上屬于“胸痹”范疇，臨床主要癥狀為胸悶、胸痛，甚至出現胸痛徹背、氣短、喘氣不能臥等癥狀。胸痹的病位在心，其基本病機為本虛標實，本虛主要為氣、血、陰、陽之虛損，標實則包括血瘀、寒凝、痰濁、氣滯等，其中以氣陰虧虛、痰瘀互結最多見，故治療胸痹應以補氣養陰、活血祛瘀、化痰為基本原則。冠心平片由黃精、當歸、參三七、瓜蔞皮及甘松等五味中藥組成，其中的黃精、當歸二味中藥源于李東垣創立的“當歸補血湯”，其中以黃精易黃芪，取其補氣之效，黃精藥效更為平和，陰陽雙補、心肺肝三臟同補，是為君藥，以謀“治病求本”之意；當歸的功效為養血活血，補中有行而不滯，兩者配伍可益氣生血。三七與當歸皆為臣藥，具有化瘀生新、行滯通脈之功。佐藥為瓜蔞皮，其具有寬胸化痰、開痹散結的功效。甘松善治“卒心腹痛滿”，是為使藥。綜觀全方，標本同治，攻補兼施，是治療CHD心絞痛的驗方、良方[31]。

Meta分析結果表明，冠心平片治療CHD在臨床綜合療效、心電圖療效、中醫證候療效等方面均明顯優于對照組，說明冠心平片治療CHD心絞痛效果良好，對病人臨床癥狀有明顯的改善作用。TSA分析能夠盡可能減少隨機誤差、系統偏倚，提高結果的可靠性，經TSA校正后，本研究結果證實了冠心平片治療CHD心絞痛的臨床療效，證據穩健。

由于本次納入研究的文獻質量及數量上存在限制，所以以上結論尚有待進一步探討和驗證，期待后續更多質量較佳的多中心隨機對照盲法試驗的出現。