碘海醇致全腦血管造影術后藥物不良反應致死1 例

鄭立 尹浩 譚贏

隨著介入醫學的飛速發展和臨床介入醫療的推廣,全腦血管造影術即數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)成為診斷腦血管疾病的金標準,這使各種碘對比劑的應用也越來越廣泛。由于離子型對比劑嚴重的不良反應,目前在對比劑的使用中非離子型占首要地位,但藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR)發生仍不斷在文獻中被報道［1,2］。碘海醇(iohexol)作為一種非離子型、水溶性、低滲透壓造影劑,不抑制葡萄糖代謝,與傳統的高滲造影劑相比,其不良反應發生幾率較低［3］。碘海醇引起的不良反應主要表現為過敏樣反應、胃腸道反應等,但鮮有致死反應報道。本文報告貴州省人民醫院神經外科1 例因碘海醇注射液引起嚴重不良反應致死案例。

1 臨床資料

男,58 歲,因“右上肢無力2 個月”于2021 年3 月24 日入貴州省人民醫院神經外科住院治療。患者2 個月前無明顯誘因自覺右上肢無力,余無特殊不適,現為進一步明確右上肢無力原因及尋求治療于貴州省人民醫院門診就診,本院頸部血管彩超提示“左側頸動脈閉塞”,遂收治入院。既往史：發現血糖升高半年,訴空腹血糖最高15.0 mmol/L,自服中藥治療(具體藥物不詳),平素血糖情況不詳；否認高血壓、冠心病、腦血管病等慢性病病史,否認食物、藥物過敏史,否認傳染病病史。有長期吸煙史,平均每天吸煙20 根。否認飲酒史。入院體格檢查：體溫(T)：37.0℃,脈搏(P)：89 次/min,呼吸頻率(R)：19 次/min,血壓(BP)：130/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),神志清楚,精神可,查體合作,理解判斷力、記憶力、定向力正常,格拉斯哥昏迷量表評分15 分,雙瞳圓形等大,直徑約3 mm,光敏,眼球活動不受限。左側鼻唇溝變淺,口角稍右歪,伸舌左偏,指鼻試驗陽性,輪替動作：雙側陽性(右側重),右上肢不能完全伸直,余肢體活動自如,右側肢體肌力4+級,左側肢體肌力5 級,病理征未引出。輔助檢查：頸部血管彩超：頸部動脈硬化,附壁斑塊(多發),左側頸總動脈全程閉塞。顱腦CT 平掃(見圖1)：右側額頂葉、左側頂枕葉多發低密度影；腦白質疏松；左側腦室增寬。顱腦磁共振成像(MRI)平掃(見圖2)：右側額、頂葉急性-亞急性腦梗死；腦白質多發缺血灶(Fazekas 2 級)；腦萎縮；左側側腦室后角擴大；右側上頜竇黏膜囊腫。顱腦磁共振灌注成像(PWI)(見圖3)：考慮左側大腦半球腦組織慢性缺血,左側枕葉軟化灶。頭、頸、心CT 血管成像(CTA)：左側頸總動脈全程未見顯影,左側大腦半球血管分支較對側稀疏、減少；左側鎖骨下動脈近段管腔輕度狹窄；左側頸內動脈起始部管腔中度狹窄,雙側頸內動脈虹吸部管腔輕度-中度狹窄,右側頸總動脈分出處管腔輕度狹窄；右側前交通動脈起始部管腔輕度擴張；左側大腦中動脈M1 段、左側大腦后動脈P1～2 段近段管腔輕度狹窄；冠狀動脈粥樣硬化：右冠狀動脈近-中段狹窄35%～76%,左冠狀動脈前降支近-中段狹窄58%～86%,左旋支近段狹窄35%～53%。腹部彩超：左肝囊腫。心臟彩超：室間隔基底段增厚［射血分數(EF)：68%］。心電圖：正常心電圖。空腹血糖7.28 mmol/L；糖化血紅蛋白8.25%；生化：甘油三酯4.68 mmol/L,總膽固醇6.32 mmol/L。抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)未見異常。入院請神經內科、內分泌科、心內科等科室會診協助治療,明確診斷合并有急性腦梗死、糖尿病、冠心病等疾病,予以阿司匹林100 mg、q.d.、p.o.+氯吡格雷75 mg、q.d.、p.o.抗血小板聚集,阿托伐他汀20 mg、q.n.、p.o.降脂穩定斑塊,阿卡波糖50 mg、t.i.d.、p.o.控制血糖,丁苯酞0.2 g、t.i.d.、p.o.改善微循環等治療,患者病情穩定,未見新發神經系統陽性體征。

圖1 顱腦CT 平掃

圖2 顱腦MRI 平掃

圖3 顱腦PWI

患者頭顱MRI 示右側額、頂葉急性-亞急性腦梗死,但肢體活動受限為右上肢,定位診斷不相符,行頭顱PWI 示左側大腦半球腦組織慢性缺血,不排除患者右上肢肌力下降和此相關,結合患者頭頸部CTA 可見左側頸總動脈全程未見顯影考慮血管閉塞可能,左側大腦半球血管分支較對側稀疏、減少,遂考慮左側大腦半球腦組織缺血與左側頸總動脈閉塞解剖相吻合,因灌注不足導致右上肢肌力下降。但患者右側額頂葉梗死原因不明,且合并多發顱內外血管狹窄,病情復雜,有進一步行DSA 指征,雖患者合并冠心病、糖尿病、高脂血癥、高膽固醇血癥等全身疾病,但無絕對手術禁忌。術前診斷：右側額、頂葉急性腦梗死；左側頸總動脈閉塞；顱內外血管多發狹窄；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；2型糖尿病；肝左葉囊腫；右側上頜竇囊腫。

患者于2021 年3 月29 日 19:00～20:00 在局部麻醉下行“經右側股動脈插管DSA+超選擇動脈造影術”,術中用碘海醇注射液作造影劑。術中發現：左側頸總動脈閉塞(見圖4),左椎動脈起自主動脈弓,左側椎動脈起始部中度狹窄；右側椎動脈開窗變異,左側椎動脈優勢,左側頸總動脈閉塞、左側椎動脈通過吻合支-枕動脈-頸外動脈-頸動脈分叉-頸內動脈向左側頸內動脈供血區供血；右側大腦前動脈優勢,通過前交通動脈部分向左側大腦前、大腦中動脈供血區供血。術中患者未訴特殊不適,共使用碘海醇約100 ml。術后返回病房立即予以補液擴容、水化促進對比劑排泄治療,同時予Ⅰ級護理、持續心電監護。

圖4 DSA 影像

3 月29 日21:00 患者突發血壓下降至89/54 mm Hg,復測88/53 mm Hg,伴大汗,無胸痛、胸悶、氣促,無惡心、嘔吐,無肢體抽搐。查體：T：36.8℃、P：76 次/min、R：18 次/min、經皮血氧飽和度(SpO2)：98%,神志清楚,可對答及遵囑活動,全身濕冷,雙瞳圓形等大,直徑約3 mm,光敏,右側腹股溝區加壓包扎良好,未見明顯皮下血腫,右下肢肢端皮膚顏色正常。心律正常,心音不弱,捫及大雙脈搏動稍弱。腹軟,無壓痛、反跳痛。病理征未引出。立即予補液擴容、鹽酸多巴胺(100 mg)+重酒石酸間羥胺(40 mg)泵入升壓,考慮不排除造影劑過敏可能,先后2 次予靜脈推注地塞米松磷酸鈉5 mg抗炎抗過敏。導尿后尿量約300 ml。同時急查心電圖、肌鈣蛋白、心肌酶、B 型腦利鈉肽(BNP)、血常規、血生化、凝血功能,輔檢結果提示：未見急性心肌梗死、貧血、電解質紊亂、高血糖、凝血功能異常等征象。邀請心內科急會診,予加用重酒石酸去甲腎上腺素注射液10 mg+氯化鈉注射液(0.9%)50 ml 以5 ml/h 速度泵入升高血壓。考慮患者血壓靠藥物維持,外出檢查風險高,未急診行頭顱CT 檢查。經上述處理后血壓回升,基本維持在110～125/70～80 mm Hg,患者大汗淋漓、全身濕冷癥狀較前緩解,夜間持續予以擴容、升壓處理。

3 月30 日 06:25 患者突發心率增快至160 次/min(竇性心律),血壓降至80/55 mm Hg 并呈進行性下降,SpO2：89%,查看患者：神志模糊,伴言語不清,雙瞳圓形等大,直徑約3.5 mm,光反射遲鈍,頸動脈、股動脈脈搏微弱。立即予高流量吸氧,提高多巴胺、間羥胺、去甲腎上腺素泵入速度升高血壓,06:37 患者心率進行性下降,神志呈淺昏迷,張口呼吸,呼吸困難,雙側瞳孔直徑約3.5 mm,光反射遲鈍,立即予腎上腺素靜脈推注,并持續予胸外按壓、開放氣道球囊輔助呼吸。并急請麻醉醫生于床旁氣管插管后外接呼吸球囊輔助呼吸,后轉入重癥監護病房繼續搶救治療。07:10 查看患者：血壓：168/107 mm Hg,R: 16 次/min(呼吸機AC 模式),P：65 次/min,SpO2: 89%,神志深昏迷,雙側瞳孔散大固定,直徑約5 mm,對光反射消失,大動脈搏動弱。繼續給予呼吸機A/C 模式輔助呼吸,重酒石酸間羥胺注射液、鹽酸多巴胺注射液、去甲腎上腺素泵入升血壓,反復鹽酸腎上腺素1 mg、尼可剎米注射液0.375 g、鹽酸洛貝林注射液3 mg 靜脈推注,07:30 患者血壓逐漸下降至78/34 mm Hg,心率下降至32 次/min,SpO2：65%,予床旁胸外心臟按壓并繼續上述搶救措施,08:30患者自主心率、呼吸仍未恢復,繼續搶救。09:10 患者仍未恢復自主心率及呼吸,心音不能聞及,大動脈搏動消失,血壓、氧飽和度、心率測不出,行床旁心電圖提示心電活動消失,宣布死亡。

2 討論

本例患者為行DSA 檢查術后出現血壓降低、心率增快、四肢濕冷、尿量少、意識障礙等表現,經積極對癥處理后仍搶救無效死亡。患者死亡后院方與家屬溝通,建議行尸體解剖明確患者死亡原因,家屬不同意行尸體解剖,故目前不能完全明確患者真正死亡原因,但綜合患者病史、癥狀體征、輔助檢查等結果,符合過敏性休克表現,考慮為使用碘海醇引起的遲發性重度藥物不良反應致死可能大。

碘海醇是第二代非離子型造影劑,具有改善制劑的理化性質,尤其是滲透壓,減少了不良反應的發生,但該藥不良反應的報道并不少見,且不乏死亡病例的報道［4-7］,因此不能認為碘海醇等非離子型造影劑是絕對安全的。但是造影劑過敏反應并不常見,據報道,臨床常用非離子型碘對比劑藥物不良反應發生率為0.34%～1.52%,嚴重藥物不良反應發生率僅0.01%,死亡率不足0.001%［8-10］。有研究分析,碘海醇對神經系統和呼吸系統有較嚴重的損害,甚至導致死亡［11,12］,死亡原因多為過敏性休克和心跳驟停［13］。目前認為,造影劑過敏反應大多發生在應用造影劑后2 min 內［14］,但也存在延遲發生的過敏反應［15］,而本文報道病例便考慮為造影劑所致遲發性過敏反應。因此對患者在造影后24 h 內均應重點監護,并做好急救準備,而腎上腺素是嚴重并發癥出現后須考慮的首選急救用藥。

本文報道患者術前并未進行碘過敏試驗。因為碘對比劑過敏試驗沒有預測過敏樣不良反應發生的價值［11］(過敏試驗結果呈陰性的患者也可能發生過敏樣反應甚至嚴重過敏樣反應,相反,結果呈陽性的患者也不一定會發生過敏樣反應),甚至其本身也可以導致嚴重的不良反應發生［16］。碘造影劑使用指南第2 版也明確指出除非產品說明書特別要求,否則不需要進行碘過敏試驗［17］。造影劑過敏試驗方法及相關內容在2005 版中國藥典中已被刪除［18］。何平根等［19］通過一項涉及2368 例患者的研究發現,碘過敏試驗對預防非離子型碘造影劑不良反應的價值沒有統計學意義。因此,不建議采用碘過敏試驗來預測碘對比劑不良反應的發生與否。

綜合相關文獻,結合本案例,整理目前關于有效預防碘造影劑不良反應的措施主要有：①水化：水化是目前經循證醫學證實可預防碘造影劑不良反應發生的有效措施［20］,在使用碘對比劑前 6～12 h 至使用后24 h 內對患者聯合應用靜脈補液與口服補液進行水化,目的是促進造影劑的排泄,可減少不良反應發生率［21］。②預防性給藥：預防性用藥是否能減少不良反應的發生幾率目前尚無確切證據。碘對比劑使用指南(第2 版)》［17］中不提倡預防性用藥,《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》［11］認為對于既往有碘對比劑過敏史的高危人群可考慮預防用藥。可選擇的預防藥物有抗組胺藥、甲潑尼龍、潑尼松及氫化可的松等。地塞米松不建議作為首選的預防用藥,因為其起效慢,達峰時間長,需要在體內代謝后才能發揮作用［22］。而到目前的有關研究表明,僅一些輕微的且無需醫療干預或僅需輕度干預的不良反應才能通過預防用藥減少［11］。因此是否預防性給藥需謹慎選擇。③造影劑預處理：建議在使用前將碘對比劑加熱到37℃［23］,并放置在恒溫箱中,因為碘對比劑的粘度隨著溫度升高而降低,加熱至37℃可使造影劑的粘度降低50%［19］,這樣不但能提高患者的局部耐受性及減少不良反應的發生,還能更便于對比劑的注射。④心態護理：有研究表明心理焦慮、緊張等不良情緒也是引起患者不良反應的重要因素,會增加患者藥物不良反應發生風險［24］。因此在進行DSA 檢查前后,均應與患者進行充分溝通,降低患者的焦慮感。⑤詢問病史,把握適應證范圍：詳細了解患者病史能夠有效減少對比劑使用后的不良反應發生幾率。既往有藥物不良反應史或過敏史者為使用碘海醇發生藥物不良反應的高危人群［25-27］；甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是造影劑應用的絕對禁忌證［11］；骨髓瘤和球蛋白血癥患者使用碘對比劑后容易發生腎功能不全［28］。因此,甲亢及既往非離子型碘造影劑使用過敏患者應作為絕對禁忌證；而高危因素患者需謹慎評估DSA 檢查的風險/獲益性。⑥其他：碘對比劑的儲存要符合產品說明書的要求；爭取使用最小劑量的碘對比劑來達到成像或診斷的標準；DSA 術中密切觀察,術后常規予Ⅰ級護理、心電監護。

綜上所述,本文報道1 例用碘海醇注射液行DSA術后死亡案例的臨床資料,并結合相關文獻,任何造影劑都有導致嚴重并發癥的風險,而嚴重不良反應被嚴重低估,甚至防不勝防,可以致死。在碘造影劑的使用過程中應熟悉其不良反應,無論在使用前、使用過程中還是使用后都應做好預防、觀測、監護工作,及時應對不良反應的發生,積極識別,早期處理。