單細胞RNA測序顯示PD-1抑制劑與參麥注射液聯(lián)合應(yīng)用對非小細胞肺癌的抗腫瘤免疫增強

免疫檢查點抑制劑(ICIs)已經(jīng)改變了非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床治療。然而,ICIs單藥治療后的低應(yīng)答率、嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)和疾病的過度進展需要引起注意。聯(lián)合治療可以克服這些局限性,而具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥是一種很有前景的治療方法。參麥注射液(SMI)是一種臨床有效的腫瘤化療、放療輔助治療藥物。因此,該研究重點是SMI和程序性死亡-1(PD-1)抑制劑對NSCLC的聯(lián)合作用及其機制。

該研究采用Lewis肺癌小鼠模型和肺鱗癌人源化小鼠模型,觀察SMI與PD-1抑制劑聯(lián)合使用的療效和安全性。利用單細胞RNA測序技術(shù)探索聯(lián)合治療非小細胞肺癌的協(xié)同作用機制。利用免疫熒光分析、體外實驗和大量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集進行驗證實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩種模型中,聯(lián)合治療均能緩解腫瘤生長,延長生存期,但未增加irAEs。聯(lián)合治療中具有細胞毒性和趨化因子特征的GZMAhigh和XCL1high自然殺傷(NK)細胞亞群增加,而聯(lián)合治療的惡性細胞主要處于凋亡狀態(tài),提示通過NK細胞介導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是聯(lián)合治療的主要協(xié)同機制。

體外實驗證實,聯(lián)合治療可增加NK細胞顆粒酶A的分泌。此外,發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑和SMI聯(lián)合治療在非小細胞肺癌中阻斷NK和T細胞上的抑制受體并恢復(fù)其抗腫瘤活性優(yōu)于PD-1抑制劑單藥治療,并且在聯(lián)合治療的微環(huán)境中免疫和基質(zhì)細胞表現(xiàn)出血管生成特征的減少和癌癥代謝重編程的減弱。該研究表明SMI主要通過誘導(dǎo)NK細胞浸潤對腫瘤免疫微環(huán)境進行重編程,并與PD-1抑制劑協(xié)同抗NSCLC,提示靶向NK細胞可能是聯(lián)合ICIs的重要策略。(摘自:Cell Commun Signal)