FTO及其在腫瘤中作用的研究進(jìn)展

尹峰，喻辰唏，許文嬌，潘永瀚，楊博文，陳思羚，羅文舸，吳志浩

（1.皖南醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.腫瘤微環(huán)境實(shí)驗(yàn)室；3.皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)；4.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修飾是真核生物中最常見(jiàn)的甲基化修飾。m6A“eraser”（去甲基化酶）由FTO（fat mass and obesity-associated protein）和ALKBH5（AlkB homolog 5）組成，負(fù)責(zé)將 RNA“GGAC”基序中的A進(jìn)行去甲基化，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控作用［1］。FTO因其特定的生物學(xué)作用，參與各種生物學(xué)功能的調(diào)控，包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （epithelial-mesenchymal transition，EMT）、細(xì)胞增殖、化療耐藥性、自噬等。并因其特異的空間結(jié)構(gòu)而開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的抑制劑進(jìn)行靶向調(diào)控。因此，明確 FTO 如何調(diào)控腫瘤的各種生物學(xué)過(guò)程對(duì)于臨床上靶向FTO的治療具有重要意義。本文將對(duì) FTO在腫瘤中的作用及其抑制劑進(jìn)行綜述。

1 FTO結(jié)構(gòu)與功能

根據(jù)目前的基因組學(xué)研究，F(xiàn)TO基因只存在于脊椎動(dòng)物和幾種具有高度保守核苷酸序列的海藻中，該基因位于16號(hào)染色體長(zhǎng)臂12區(qū)2亞帶（16q12.2）上，長(zhǎng)度為410.50 kb，其中包含9個(gè)外顯子［1］。Gerken等［1］揭示FTO基因編碼Fe2+/α-酮戊二酸（2-OG）依賴性去甲基化酶，這是哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的第9個(gè)ALKB家族蛋白（也稱為ALKBH9）。之后，Jia等［2］發(fā)現(xiàn)，核RNA中的m6A是FTO的主要底物。自此，F(xiàn)TO被鑒定為第1個(gè)RNA去甲基化酶，且FTO蛋白復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能被逐漸揭示。

研究表明，F(xiàn)TO蛋白由一個(gè)氨基末端ALKB樣結(jié)構(gòu)域（NTD）和一個(gè)羧基末端（CTD）組成［3］。其中，NTD主要作用是螯合Fe2+，該結(jié)構(gòu)的催化核心主要由保守的雙鏈β-螺旋結(jié)構(gòu)組成，被稱為果凍卷基序（jelly-roll），并與保守的His-Xaa-Asp/Glu-Xaa-His基序組成鐵催化活性中心［4］。與其他ALKB家族成員相比，F(xiàn)TO結(jié)構(gòu)中含有特異性的NRL環(huán)狀結(jié)構(gòu)。一級(jí)序列比對(duì)表明，NRL環(huán)內(nèi)的氨基酸殘基是隨著生物演變而增加的，但在不同物種的FTO蛋白中高度保守。NRL環(huán)與jelly-roll的相互作用主要通過(guò)以230色氨酸（Trp）為中心的疏水鍵介導(dǎo)［5］。該結(jié)構(gòu)覆蓋了保守的jelly-roll基序的一側(cè)，導(dǎo)致未甲基化的雙鏈DNA主動(dòng)與FTO結(jié)合。

CTD是一個(gè)新的折疊結(jié)構(gòu)，目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與其具有同源性的結(jié)構(gòu)。CTD主要是由3個(gè)α折疊（α7、α8和α10）形成的三螺旋束，螺旋束的一端與NTD發(fā)生相互作用并在穩(wěn)定NTD構(gòu)象中具有重要作用［3］。此外，CTD被鑒定為ALKB樣脫氧核糖核酸/核糖核酸去甲基化酶，對(duì)單鏈脫氧核糖核酸中的3-甲基胸腺嘧啶（3-meT）和單鏈核糖核酸中的3-甲基尿嘧啶（3-meU）具有高親和力。此外，F(xiàn)TO區(qū)分3-meT或3-meU與其他核苷酸的能力是由CTD與3-meT或3-meU中的2個(gè)羰基氧原子的氫鍵相互作用賦予的［3］。

FTO是最早被發(fā)現(xiàn)的m6A去甲基化酶。在m6A的去甲基化過(guò)程中，F(xiàn)TO首先將m6A氧化成中間產(chǎn)物N6-羥甲基腺苷（hm6A），再進(jìn)一步將hm6A氧化并生成N6-甲酰腺苷（f6A），最后進(jìn)一步氧化生成腺苷（A）［6］。而作為第2種被發(fā)現(xiàn)的m6A去甲基化酶ALKBH5，其顯示出與FTO相當(dāng)?shù)膍6A去甲基化活性。與FTO的氧化去甲基化不同，ALKBH5可直接催化m6A去除甲基化，而不產(chǎn)生中間產(chǎn)物，過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單［7］。

2 FTO在腫瘤中的作用

FTO在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中參與了 EMT、腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤干細(xì)胞發(fā)育、腫瘤耐藥等生物學(xué)過(guò)程。其中FTO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾與這些生物學(xué)過(guò)程也密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明FTO在不同腫瘤中發(fā)揮著不完全相同的作用。

2.1 FTO在腫瘤EMT中的作用 大量研究表明，F(xiàn)TO在體外EMT的發(fā)生以及體內(nèi)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。Liu等［8］的研究表明，相較于食管正常上皮細(xì)胞，F(xiàn)TO在食管鱗癌細(xì)胞中高表達(dá)，并且能夠上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶13的表達(dá)，從而促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Xu等［9］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO通過(guò)識(shí)別m6A基序“RRACH”，特異性地與miR-181b-3p結(jié)合，通過(guò)去甲基化修飾miR-181b-3p，靶向下調(diào)ARL5B，加速乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Berulava等［10］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO通過(guò)對(duì)MCF7和MDA-MB231細(xì)胞中BNIP3（Bcl-2蛋白家族成員）mRNA的3' UTR去甲基化，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。另有研究表明，在肺鱗狀細(xì)胞癌中FTO不僅促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，并且能夠通過(guò)調(diào)節(jié)MZF1（Myeloid Zinc Finger1）的表達(dá)進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡［11］。相反，有研究表明，在上皮癌中FTO呈低表達(dá)，但能促進(jìn)EMT進(jìn)展，此外，F(xiàn)TO的缺失增加了細(xì)胞中的m6A修飾，改變了Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)中關(guān)鍵mRNAs的3' 端加工，進(jìn)而引發(fā)EMT轉(zhuǎn)化［12］?？傊?，在目前的研究中，F(xiàn)TO對(duì)不同的腫瘤有著不同的調(diào)控方式，并在多種腫瘤的EMT進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用。

2.2 FTO在腫瘤增殖中的作用 FTO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾能夠參與腫瘤細(xì)胞的增殖調(diào)控。在胃癌細(xì)胞中，敲除MKN45細(xì)胞系中的FTO后，集落形成、MTT實(shí)驗(yàn)分析顯示MKN45細(xì)胞的增殖水平明顯升高，Transwell實(shí)驗(yàn)表明其侵襲水平也有所上升，同時(shí)Bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)，而caspase-3、caspase-9等凋亡蛋白表達(dá)量明顯降低［13］。MYC作為常見(jiàn)的核轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活下游靶基因的表達(dá)，并且是哺乳動(dòng)物中最常見(jiàn)的原癌基因之一。在宮頸癌細(xì)胞中，F(xiàn)TO可以介導(dǎo)E2F1和MYC的mRNA的m6A修飾，從而促進(jìn)二者的表達(dá)，使宮頸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。而當(dāng)FTO被抑制后，E2F1和MYC的翻譯效率明顯被降低［14］。PI3K-AKT途徑是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)，促進(jìn)代謝、增殖、細(xì)胞存活和血管生成。有研究表明，F(xiàn)TO在乳腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，而其過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞糖酵解，其機(jī)制與PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)［15］。此外，在子宮內(nèi)膜癌組織中，雌激素受體α的高表達(dá)可導(dǎo)致FTO核積累，通過(guò)mTOR信號(hào)通路促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌增殖［16］。泛素特異蛋白酶7（USP7）能夠催化底物脫去泛素鏈，有利于蛋白質(zhì)的穩(wěn)定。有研究表明，在人類非小細(xì)胞肺癌中，F(xiàn)TO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾USP7 mRNA，并增加其穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)USP7的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)了肺癌細(xì)胞在體外的集落形成能力，促進(jìn)其增殖［17］。

此外，有研究表明，F(xiàn)TO在細(xì)胞轉(zhuǎn)化和白血病發(fā)生，以及全反式維甲酸誘導(dǎo)的白血病中發(fā)揮關(guān)鍵致癌作用。FTO通過(guò)m6A去甲基化修飾降低其關(guān)鍵靶基因如ASB2和RARA的mRNA轉(zhuǎn)錄物中m6A的水平，從而觸發(fā)相應(yīng)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移［18］。

2.3 FTO在腫瘤化療耐藥中的作用 目前化療是治療惡性腫瘤的最常見(jiàn)的手段之一，但化療藥的長(zhǎng)期使用以及腫瘤自身的保護(hù)機(jī)制，讓某些惡性腫瘤對(duì)化療藥產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致化療效果降低，甚至無(wú)效。研究表明，表觀遺傳的改變對(duì)腫瘤的耐藥性起著重要作用。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾與腫瘤的耐藥密切相關(guān)。在宮頸鱗癌細(xì)胞中，F(xiàn)TO可以通過(guò)m6A去甲基化修飾上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)而上調(diào)ERCC1，導(dǎo)致腫瘤的耐藥，F(xiàn)TO/β-catenin/ERCC1軸可能在宮頸鱗癌放化療耐藥性的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其中FTO可能通過(guò)對(duì)DNA損傷修復(fù)反應(yīng)而在癌癥放化療中發(fā)揮抵抗作用［19］。白血病細(xì)胞耐藥表型與FTO過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的m6A減少密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)FTO-m6A軸在未成熟的白血病細(xì)胞群中是固有的，并且在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療中也可誘導(dǎo)產(chǎn)生，一方面，F(xiàn)TO-m6A軸允許細(xì)胞亞群快速占據(jù)其m6A甲基，以上調(diào)存活、增殖基因，從而使它們能夠承受TKIs的初始攻擊，并在缺乏靶向激酶的情況下持續(xù)繁殖；另一方面，TKI增加的FTOm6A功能進(jìn)一步增強(qiáng)了抗凋亡/存活基因的表達(dá)，進(jìn)而表現(xiàn)出耐藥性［20］。此外，在乳腺癌細(xì)胞中，F(xiàn)TO的過(guò)表達(dá)能夠增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性并減弱其對(duì)阿霉素的敏感性［21］。類似地，F(xiàn)TO通過(guò)m6A去甲基化途徑，降低SOD2 mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤對(duì)硼替佐米的化療抗性［22］。還有研究表明，F(xiàn)TO的去甲基化功能可以增強(qiáng)PDK1 mRNA的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有氧糖酵解和替莫唑胺的耐藥性［23］。

2.4 FTO在腫瘤自噬中的作用 普遍認(rèn)為細(xì)胞自噬在細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)“ 垃圾處理場(chǎng)”的作用，主要是清除降解細(xì)胞內(nèi)受損傷的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、衰老的細(xì)胞器以及不再需要的生物大分子等。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO介導(dǎo)的去甲基化修飾在腫瘤細(xì)胞的自噬中也起到重要作用。氨?；?tRNA合成酶（AARS）通過(guò)控制tRNA合成酶復(fù)合物的合成進(jìn)而調(diào)節(jié)mRNA的翻譯速率。研究表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，AARS家族的成員可將氨基酸水平與mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)連接起來(lái)，并對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)起調(diào)節(jié)作用。在FTO缺失的情況下，mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)，這樣即使在氨基酸存在的情況下，細(xì)胞也將處于氨基酸剝奪狀態(tài)，導(dǎo)致mRNA翻譯速率降低，最終使細(xì)胞的自噬增加［24］。ATG-5被公認(rèn)為自噬相關(guān)標(biāo)記物，在卵巢癌細(xì)胞中，當(dāng)過(guò)表達(dá)FTO后，ATG-5、ATG-3、LC3以及Beclin-1等蛋白的表達(dá)量顯著提升，與此同時(shí)，p62的蛋白含量卻明顯降低，表明過(guò)表達(dá)FTO的卵巢癌細(xì)胞中自噬水平明顯上升［25］。此外，在Jurkat細(xì)胞系（人T淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞系）中，F(xiàn)TOmRNA水平明顯升高，且隨著FTO的上升，LC3-Ⅱ/LC3-I比值的增加，表明FTO可增加細(xì)胞的自噬［26］。還有研究表明，在口腔鱗癌中，F(xiàn)TO的沉默會(huì)使細(xì)胞中eIF4G1轉(zhuǎn)錄物的m6A水平升高，而YTHDF2對(duì)其位點(diǎn)識(shí)別，導(dǎo)致eIF4G1 mRNA降解，使蛋白表達(dá)減少，從而促進(jìn)了細(xì)胞自噬，并一定程度地抑制了腫瘤的發(fā)生［27］。

2.5 FTO在腫瘤中的其他作用 FTO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾除了與腫瘤的EMT、增殖、多耐藥性、自噬相關(guān)，還參與了癌細(xì)胞的干性、免疫逃逸以及神經(jīng)細(xì)胞的再生等生物學(xué)功能。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中，F(xiàn)TO介導(dǎo)的m6A去甲基化修飾，可使ADAM19、EPHA3、KLF4等基因的mRNA去甲基化，進(jìn)而增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)、自我更新、腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致小鼠死亡［28］。在黑色素瘤細(xì)胞中，當(dāng)FTO被敲除后，PD-1（PDCD1）、CXCR4和SOX10等關(guān)鍵促黑色素生成基因的5' UTR和3' UTR中m6A富集，并通過(guò)YTHDF2介導(dǎo)RNA衰減，抑制了黑色素瘤的發(fā)生和抗PD-1的抵抗，使腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫敏感性增強(qiáng)［29］。為了全面研究m6A對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響，對(duì)全基因組m6A譜分析，并觀察了出生后神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中m6A的動(dòng)態(tài)修飾，發(fā)現(xiàn)FTO缺失導(dǎo)致了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）通路中以m6A為標(biāo)志的幾個(gè)關(guān)鍵成分的表達(dá)改變，不僅減少了神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，而且抑制了成年小鼠SVZ和SGZ區(qū)域的神經(jīng)元分化，導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)和記憶受損［30］。

由此可見(jiàn)，F(xiàn)TO在多種腫瘤細(xì)胞的各種生物學(xué)功能的調(diào)控中都起到了重要的作用（圖1），其在癌癥前期診斷和治療中的潛在價(jià)值，具有良好的研究前景。

3 FTO抑制劑

FTO是第一個(gè)通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定的基因。作為堿性雙加氧酶家族的成員，F(xiàn)TO被鑒定為第1個(gè)催化m6A去甲基化的RNA去甲基化酶，對(duì)m6A修飾進(jìn)行動(dòng)態(tài)、可逆調(diào)控，并依賴輔因子Fe2+和α-酮戊二酸行使催化功能。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們根據(jù)FTO去甲基化的過(guò)程及其所需原料，開(kāi)發(fā)出了許多FTO的抑制劑，并通過(guò)大量研究結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)出相關(guān)的抗癌藥物最終用于臨床。

3.1 FTO非特異性抑制劑 大黃酸（Rhein）是第1種被鑒定出具有抑制FTO活性的天然產(chǎn)物，它既不是α-酮戊二酸的結(jié)構(gòu)模擬物，也不是Fe2+的螯合劑，而是在體外與FTO活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并通過(guò)直接結(jié)合提高FTO的熱穩(wěn)定性。Rhein占據(jù)m3T、2OG和Fe2+的結(jié)合位點(diǎn)，從而破壞輔因子和底物的結(jié)合，達(dá)到抑制FTO功能的目的，而相關(guān)的研究表明Rhein能夠抑制小鼠皮下乳腺腫瘤生長(zhǎng)［31］。

R-2HG（R-2-hydroxyglutarate）是一種由突變IDH1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2）酶產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，可抑制FTO活性并增加細(xì)胞m6A修飾水平。R-2HG在結(jié)構(gòu)上接近α-酮戊二酸，并競(jìng)爭(zhēng)性抑制一系列Fe2+/α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶，從而抑制FTO的活性，同時(shí)，R-2HG還通過(guò)FTO/m6A/MYC/CEPPA信號(hào)通路表現(xiàn)出抗腫瘤的活性［32］。

3.2 FTO特異性抑制劑 FTO中含有特異性的NRL結(jié)構(gòu)，這是ALKBH5所沒(méi)有的。對(duì)此，許多研究設(shè)計(jì)出FTO特異性抑制劑。

恩他卡朋（entacapone）是用于治療帕金森病的輔助藥。有研究發(fā)現(xiàn)，Entacapone是FTO的化學(xué)抑制劑，其占據(jù)了FTO的輔因子和底物結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)而對(duì)FTO進(jìn)行抑制，并且顯示，Entacapone對(duì)ALKBH5和易位甲基胞嘧啶雙加氧酶1（TET1）的酶活性沒(méi)有任何抑制作用，表明它是一種特異性的針對(duì)FTO的抑制劑［33］。

甲氯芬酸（meclofenamic acid，MA）是一種非甾體抗炎藥，研究發(fā)現(xiàn)MA也是一種高選擇性的FTO抑制劑。MA通過(guò)與FTO上的NRL結(jié)構(gòu)相互作用，抑制了FTO與底物相結(jié)合，而ALKBH5缺少NRL環(huán)的這一部分，不能被MA抑制［34］。MA的乙酯形式MA2，同樣被確定為一種FTO特異性抑制劑，可增加人細(xì)胞m6A的水平［34］。4-氯-6-（6′-氯-7′-羥基-2′，4′，4′-三甲基-苯并二氫吡喃-2′-基）苯-1，3-二醇（CHTB）盡管與MA具有不同的結(jié)構(gòu)，但在FTO中，CHTB和MA是部分重疊的。對(duì)這兩種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的研究表明，除了Arg96和Tyr108兩個(gè)殘基外，這兩種晶體結(jié)構(gòu)的整體構(gòu)象沒(méi)有顯著差異［35］。

此外，N-（5-氯-2，4-二羥基苯基）-1-苯基環(huán)丁烷甲酰胺（N-CDPCB）是一種新型FTO抑制劑，化合物的酚環(huán)與FTO的非共軛長(zhǎng)環(huán)的疏水和極性接觸，酚環(huán)緊密堆積在Pro93的側(cè)鏈上，且化合物的羰基氧與FTO的Ser229之間形成氫鍵，與FTO相互作用被進(jìn)一步加強(qiáng)，達(dá)到抑制效果［36］。

FB23（芐基羧酸）在是MA的基礎(chǔ)上，被設(shè)計(jì)出的新型FTO抑制劑，不僅保持芐基羧酸作為甲基丙烯酸的關(guān)鍵元素，有助于FTO相對(duì)于ALKBH5的選擇性，而且將二氯取代的苯延伸到NRL結(jié)構(gòu)內(nèi)部。此外，在FB23的延伸雜環(huán)中的氮或氧與FTO的Glu234的酰胺骨架之間存在額外的氫鍵作用，這讓FB23在抑制FTO介導(dǎo)的去甲基化方面比MA更有效［37］。為了進(jìn)一步提升其抑制效果，相關(guān)研究設(shè)計(jì)出FB23-2（苯并異羥肟酸），其通透性比FB23更高，抑制效果也更明顯［37］。

胚根醇（Radical）是一種抗真菌的抗生素。在分子水平上，胚根醇和m3T在FTO的不同位點(diǎn)結(jié)合，m3T結(jié)合到深腔，胚根醇結(jié)合到相鄰但相對(duì)更易暴露于溶劑的位點(diǎn)。將其他FTO抑制劑結(jié)構(gòu)疊加到胚根醇-FTO復(fù)合物上，在與FTO相互作用后，來(lái)自胚根醇的氯被定位到溶劑區(qū)，并與Tyr214的羰基氧建立氯氧鍵，進(jìn)而阻止FTO與底物結(jié)合［38］。

黃皮素E（Clausine E）也一直顯示出拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制作用，并通過(guò)在S期和G2/M期誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯而顯示出明顯的生長(zhǎng)抑制活性。據(jù)報(bào)道，黃皮素E可結(jié)合到FTO蛋白的疏水腔中，與FTO特異性相互作用，從而抑制FTO活性［39］。

熒光素衍生物是迄今為止最新開(kāi)發(fā)出能夠同時(shí)選擇性抑制和標(biāo)記FTO的化合物。即使存在Fe2+或2-OG，熒光素的抑制活性也幾乎沒(méi)有影響，證明熒光素衍生物通過(guò)疏水互作用以穩(wěn)定抑制劑結(jié)合。這種疏水性核苷酸識(shí)別NRL基序，有助于熒光素對(duì)FTO的高選擇性抑制［40］。

有關(guān)研究表明，新型二羥基呋喃磺酰胺是一種不僅具有抗驚厥活性，而且可以抑制FTO的新型藥物，其由芳羥基四磺酰胺與磺酰氯縮合而成，研究表明該化合物與FTO競(jìng)爭(zhēng)Fe2+和2-OG從而起到抑制作用［41］。

隨著表觀遺傳被越來(lái)越多地證明能夠參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的各種途徑，m6A作為其中的重要部分，近年來(lái)其主要功能被逐漸證實(shí)。FTO作為m6A過(guò)程中的重要去甲基化酶，在多種腫瘤的多種通路，多種生物學(xué)功能的調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。對(duì)于其結(jié)構(gòu)和抑制劑的探索則有望成為臨床上腫瘤診斷與治療的突破口。然而FTO參與的生物學(xué)過(guò)程必然存在著復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，有待進(jìn)一步的大量基礎(chǔ)研究證實(shí)和臨床試驗(yàn)支撐。