1例原發性肝臟神經內分泌腫瘤的診斷

周元龍，李思柔，郭巖松，車立媛，劉珂良，楊季紅，康明，李靖華

河北大學附屬醫院 河北大學臨床醫學院，河北保定 071000

原發性肝臟神經內分泌腫瘤（PHNEN）是一種十分罕見的肝臟原發腫瘤。近年來，全世界僅報道了大約150 例患者［1］，但隨著診斷技術的不斷進步，PHNEN 的發病率及患病率均呈上升趨勢。PHNEN常見于中年女性，臨床表現無特異性，多數臨床醫師對其認識相對不足，極易誤診。本研究回顧性分析了1 例PHNEN 患者的臨床資料，并總結了其有效診斷方法，以期增加臨床醫生對于PHNEN的認識。

1 資料分析

患者男性，56 歲，主因“間斷腹痛腹脹1年，加重半月”入院。既往“糜爛性胃炎”病史3年余，口服“枸櫞酸鉍鉀顆粒、猴頭菌提取物顆粒、小柴胡顆粒、膠體果膠鉍膠囊”治療；既往1年前于當地醫院行“腸息肉鉗除術”，自訴術后恢復可。入院后完善血常規、葡萄糖、電解質、腎功能、凝血四項、PCT、ESR、C3、C4 均正常。肝功能：γ-GTT 281 U/L，ALT 383 U/L，AST 216 U/L，TBil 35.8 μmol/L，DBil 21.6 μmol/L；腫瘤標記物：AFP 20.68 ng/mL，CA199、CA153、CA125、CEA 均正常。乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、梅毒艾滋、TORCH 四項、EB 病毒四項、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、自身抗體、抗核抗體譜均陰性。肝膽胰脾雙腎超聲提示：肝臟形態大小正常，實質回聲稍致密不均勻，左內葉與右前葉之間探及囊實混合回聲團塊，約4.9×6.8×5.8 cm，邊界欠清，形態尚規整。考慮肝臟囊實混合性團塊。上腹部CT平掃示：肝臟大小外形如常，表面光滑，各葉比例適中，肝裂無增寬，肝內膽管無擴張，肝實質可見稍低混雜密度影，CT 值26～37 Hu，邊界不清，范圍約5.7×6.4 cm，肝門區未見腫塊影。上腹部增強CT 示：肝臟體積不大，邊緣光滑，肝左右葉交界區可見團塊狀略低密度影，動脈期可見邊緣輕度強化，門靜脈期呈明顯強化，內可見分隔影，延遲期略有降低，界限欠清楚，約為6.0×6.1 cm，其內可見多發無強化的囊性灶。考慮肝左右葉交界區占位。肝動脈、肝靜脈、門靜脈成像未見明確異常。上腹部核磁平掃 + 增強 + MRCP（DWI）示：肝臟體積不大，邊緣光滑，肝左右葉交界區可見團塊混雜信號灶，大部分呈長T1 長T2 信號灶，內壁可見類圓形稍短T1 混雜T2 信號灶，動脈期可見不均勻明顯強化，門靜脈期呈明顯強化，強化范圍增大，內可見分隔影，延遲期略有降低，肝膽期仍呈稍高信號，界限欠清楚，約為6.8×5.6 cm，其內可見多發無強化的囊性灶。考慮肝腺瘤伴出血可能性大，惡性不除外。胃鏡示：慢性胃炎伴糜爛，HP（-）。腸鏡示：結腸憩室。胃竇病理結果示：（胃竇）黏膜呈慢性炎，雜少許炎性壞死物。根據以上實驗室化驗及檢查等相關結果，經本科全科醫師討論后，考慮肝占位性病變，不除外肝臟惡性腫瘤可能，建議穿刺進一步明確診斷，家屬拒絕穿刺并要求行手術治療，完善術前相關檢查，全麻下行腹腔鏡肝部分切除術。術中見：肝右葉膈面可見一大小約6.0 cm×6.0 cm 的腫物團塊，硬度適中，邊界可，切除過程中可見腫物包膜完整，與周圍肝臟界限清楚，遂沿腫物包膜剝除腫物，并切除部分肝組織。手術過程順利，術中冰凍病理結果：（肝腫物）腫瘤性病變，冰凍切片考慮為低度惡性，神經內分泌腫瘤待除外。細胞學檢查結果：查見異型細胞。術后病理結果：（肝腫物）肝神經內分泌腫瘤（G1），核分裂＜2/10 HPF，腫瘤最大直徑約6.3 cm，侵及肝臟被膜；肝臟斷端未見腫瘤。SSTR-2（3 +）、CK（+）、CK19（部分 +）、Heppar1（-）、Glypican-3（-）、Arg-1（-）、CD56（+）、嗜鉻粒素A （CgA）（+）、Syn（+）、Ki-67（2% +）。術后患者恢復良好，請腫瘤內科會診探討下一步治療方案，建議其上級醫院進一步查68Ga 以明確下一步治療敏感的靶標，患者家屬拒絕后自動出院，失去隨訪。

2 討論

神經內分泌腫瘤是起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的一組異質性腫瘤，可發生在全身各個器官和組織，由于消化道分布多種神經內分泌細胞，故消化系統的神經內分泌腫瘤最為常見，其在消化系統依次好發于直腸、小腸、胰腺、胃，大多數患者確診時已經轉移，肝臟、淋巴結及骨骼是其轉移的常見部位。原發于肝臟的神經內分泌腫瘤極其罕見［2］，大約僅占所有神經內分泌腫瘤的0.3%［1］。PHNEN 的臨床表現及影像學檢查缺乏特異性，術前診斷較困難，常常需要與原發性肝癌、肝血管瘤、轉移性腫瘤等相鑒別，其最終確診主要依據：① 病理及免疫組織化學檢查符合神經內分泌腫瘤；②肝外原發病灶經過一系列影像學檢查，包括胃腸鏡、腹部CT 及MRI、B 超、PET/CT 等，均未發現肝外原發病灶。由于肝臟病變大多為轉移性病變［3］，因此鑒別肝臟原發病變及轉移性病變就顯得尤為重要。該患者入院后完善腹部B 超、CT、MRI 等相關影像學檢查，均未發現其他部位占位，故可排除肝臟轉移性病變可能。加之其SSTR-2、CD56、CgA、Syn 等免疫組化指標均顯示陽性，所以最終確診為PHNEN。PHNEN的臨床表現多為上腹不適、黃疸、右上腹包塊、體質量下降和腹瀉等非特異性癥狀，主要由于腫瘤本身或壓迫鄰近臟器所引起，僅少部分患者出現類癌綜合征表現，如發作性腹瀉、皮膚潮紅、高血糖和心律失常等，其原因可能是雖然在細胞水平存在神經內分泌產物，但其數量不足或質量缺陷，通常不能激活靶器官而發揮生物學作用。可分泌激素并導致臨床癥狀的神經內分泌腫瘤為功能性神經內分泌腫瘤，PHNEN 與其他部位的神經內分泌腫瘤不同，其一般屬于無功能性腫瘤，不會出現類癌綜合征，常常因腫瘤生長過大出現腹痛、腹脹、壓迫膽管導致梗阻性黃疸或轉移而出現相應癥狀就診。有文獻［4］報道稱，68Ga-DOTATATE PET/CT 已經發展成為評估PHNEN 的一種有前途的影像學工具，其靈敏度可高達96%。針對此例患者，相關影像學檢查包括CT、MRI 等均未明確提示神經內分泌腫瘤，術前核磁共振考慮肝腺瘤伴出血可能，惡性不除外，加之該患者AFP 較正常值偏高，這就使得我們不得不考慮肝癌的可能。陳超等［5］指出，PHNEN 為肝動脈供血，血供豐富，其強化方式有三種：① 快進快出型：動脈期明顯強化，門脈期及延遲期退出。一般認為此強化方式與腫瘤細胞分泌血管活性物質，從而導致腫瘤血管增生有關；② 慢進慢出型：動脈期邊緣強化或無強化，門脈期及延遲期逐漸向內填充；③混合型：動脈期不均勻強化，門脈期及延遲期呈持續強化。根據本例患者相關影像學檢查，考慮其為慢進慢出型，這與肝細胞癌典型的影像學快進快出特點相悖，進一步為術前排除肝癌診斷提供了可能。患者腹痛腹脹1年，因其有“糜爛性胃炎”的既往病史，故過去1年期間均以“胃炎”方向口服藥物治療，半個月以來癥狀加重后于我院查腹部CT 發現肝臟腫物進而住院治療。入院后完善胃鏡等相關檢查，除外了胃癌轉移等相關疾病。查閱相關文獻［6］得知，血清異常凝血酶原檢測（PIVKA-Ⅱ）聯合AFP 的檢測對于肝癌的早期診斷具有很大意義，術前筆者并未對該患者進行PIVKA-Ⅱ的檢測，提示在沒有充分證據確診的前提下，術前可進行PIVKA-Ⅱ檢測。鑒于術前不能明確診斷，肝臟穿刺明確病理導致針道轉移的風險又高，患者家屬考慮后拒絕穿刺明確病理，我們選擇術中冰凍的方式來協助診斷。術中冰凍及術后石蠟切片均提示為PHNEN，依據2019年第五版《世界衛生組織（WHO）消化系統腫瘤分類》［7］及《AJCC第八版胃腸胰神經內分泌腫瘤分期》［8-9］，可將神經內分泌腫瘤分為分化良好的神經內分泌瘤（NET）、相對分化較差的神經內分泌癌（NEC）以及同時具有腺癌和神經內分泌腫瘤兩種成分的混合性神經內分泌—非神經內分泌腫瘤（MiNENs），該患者核分裂＜2/10HPF，Ki-67（2% +），故此診斷為低級別神經內分泌瘤G1。

CgA 對神經內分泌腫瘤診斷的特異度及靈敏度均為60%～90%［10］，為神經內分泌腫瘤必不可少的標志物。《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2011 版）》［11］及《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2020 版）》［12］指出，大多數神經內分泌腫瘤細胞存在生長抑素受體，尤其是生長抑素受體2（SSTR-2），本例患者SSTR-2（3 +），這為患者術后應用生長抑素類似物（如奧曲肽）提供了證據。一項涉及35 例肝臟神經內分泌腫瘤的臨床病理分析研究［13］指出，高表達生長抑素受體的神經內分泌腫瘤，生長抑素類似物奧曲肽是一線治療的選擇，特別是對于體積較小、侵襲性較低的腫瘤。外科手術切除是治療神經內分泌腫瘤 G1 和 G2 原發病灶的首選方法，術前評估應包括腫瘤大小、非特異性癥狀、內分泌功能、原發灶位置及局部侵襲情況等。肝葉切除術是治療肝臟神經內分泌腫瘤最有效的治療方式，部分病例經手術切除可完全治愈，預后良好。有研究［1］發現，70%～85%的PHNEN 患者可行手術切除，根治性手術達到R0 切除的患者，其10年生存率可達70%。該患者雖術前未能明確其為神經內分泌腫瘤，但依據術中冰凍結果所采取的肝部分R0切除符合肝臟神經內分泌腫瘤的治療方式。鑒于目前PHNEN 的相關病例甚少，第一步采取手術方式后，其后續治療只能參照胃腸胰神經內分泌腫瘤的療法［10］，可考慮：①應用CAPTEM 療法，即卡培他濱（1.5 g，每天2 次，第1～14 天） + 替莫唑胺膠囊（350 mg，每天1 次，第10～14 天）；②應用TKI藥物抗腫瘤血管生成，即酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼、索凡替尼等。《胃腸胰神經內分泌腫瘤診治專家共識（2020 版）》指出［10］，高分化的NET 即使發生遠處轉移，其生存期仍可較長，行根治性手術的患者總生存期多可達到5～10年，甚至更長。這表明，對于本例患者，在其已經完全達到RO 切除的基礎上，加上術后輔助化療或靶向治療等方式，其總生存期定會達到一個理想的狀態。

總之，神經內分泌腫瘤是一組異質性腫瘤，其可發生于全身任何器官和組織，PHNEN 是極其罕見的，其臨床表現及影像學檢查多缺乏特異性，常常因腫瘤生長過大出現腹痛、腹脹、壓迫膽管導致梗阻性黃疸或轉移而出現相應癥狀來就診。PHNEN 術前常需與肝臟其他良惡性腫瘤及轉移瘤相鑒別，病理學檢查加上影像學檢查是確診本病的主要依據。外科手術切除是治療早期PHNEN 患者的首選治療手段，后續對于SSTR 陽性的NEN 患者可采用SSA 治療，對于SSTR 陰性或SSA 治療失敗的相關患者，可參照胃腸胰神經內分泌腫瘤的療法，選擇TKI 藥物或CAPTEM 療法。相信隨著PHNEN 相關患者的不斷出現，更加深入了解此類腫瘤的生物學行為，將有利于找到更加有效的治療方法。PHNEN 的相關影像學檢查，包括超聲、CT、MRI 等。目前并未發現特別可靠或者與肝細胞癌等其他疾病有明顯區別的影像學特征，這為以后提供了很好的一個研究方向，如若可以在術前通過輔助檢查來高度懷疑或者確診此病，對PHNEN的認識將會邁入一個全新階段。