高原低氧環境中的顱腦損傷患者繼發性腦損傷發病機制研究進展

鄒鵬，蔣曉帆，羅鵬，楊二萬，張昊阜子，劉劍

空軍軍醫大學第一附屬醫院西京醫院神經外科，西安 710032

我國高原地勢廣闊，有號稱“世界屋脊”的青藏高原，世居高原人口數已突破1 000萬。高原地區具有低氧、低壓、低溫、強紫外光照射等特殊氣象特征和自然環境，其危及人類身體健康最明顯的因素是低氧含量，長期居住在高原低氧環境，大腦的發育、結構和功能都可能會出現相應的改變以適應高原低氧環境，快速進入高原或長期處于高原低氧環境中，個體適應能力不足或代償反應過度，就很可能發生急、慢性高原疾病［1］。隨著中國“一帶一路”政策的提出、極限運動的興起和軍隊醫療保障服務的普及，越來越多的人進入高原，導致高原地區創傷性顱腦損傷（TBI）發病率逐年上升。高原低氧環境中TBI已逐漸成為一種極其嚴重且尚未能解決的世界難題［2］。目前，越來越多的文獻證實與平原地區TBI患者相比，高原低氧環境中TBI 患者更容易出現繼發腦損傷，病情發展更快，預后較差，其腦水腫發生時間更早，其病死率、重型TBI 的發病率均較高，而且治療更為復雜。深入了解高原低氧環境中TBI繼發腦損傷的發病機制，并對其及時干預，或可提高高原TBI 的治療效果［3］。目前高原低氧環境中TBI 繼發腦損傷的發病機制尚不明確，學者們對此進行了積極探索，近年發現TBI 繼發腦損傷的發病機制主要涉及低氧血癥、凝血功能障礙、腦血管自身調節功能失常、腦組織氧化應激反應增強及腦細胞結構和功能障礙等，現作以下綜述。

1 高原低氧環境中的TBI 患者因低氧血癥致繼發腦損傷

高原低氧環境中，空氣中氧濃度降低，肺泡通氣量下降、彌散功能障礙、通氣血流分布不均，造成低氧血癥。此外，對于高原低氧環境中TBI患者，多伴有人體呼吸循環中樞腦干損傷，影響肺功能也會造成低氧血癥［4］。高原低氧環境中TBI患者出現低氧血癥導致繼發腦損傷的機制主要涉及：①低氧血癥刺激外周化學感受器，導致肺過度通氣誘發低碳酸血癥，進一步加重血管收縮，影響神經血管耦合反應，導致腦組織供氧出現障礙，ATP合成障礙，影響Na+-K+-ATP酶活性，形成細胞內水腫，誘發腦水腫、顱內高壓，導致繼發腦損傷，從而加重TBI預后［5］。②低氧血癥激活膠質細胞，并與神經元發生相互作用，一方面緩沖神經元釋放的毒性物質，分泌保護性神經營養因子，另一方面，也釋放毒性細胞因子，加重神經元損害，其作用具有利弊雙重性。高原低氧環境中TBI面臨雙重缺氧，即高原環境中低壓低氧和TBI后神經細胞損傷引起組織缺血缺氧，從而導致繼發腦損傷的發生［6］。

2 高原低氧環境中的TBI 患者因凝血功能障礙致繼發腦損傷

長期生活在缺氧環境中的居民因促紅細胞生成素產生增多，促進紅細胞代償性增加，會導致血液黏稠度升高、高凝狀態，在這種情況下發生TBI，更容易導致凝血功能障礙。高原低氧環境中TBI患者發生凝血功能障礙后導致凝血因子和抗凝血因子平衡被打破，同時在低氧血癥導致血管收縮和局部毛細血管靜脈壓增高的情況下，形成腦靜脈血栓，最終促使DIC 的發生，尤其在DIC 高凝期，末梢循環阻力加重、組織供氧能力降低，影響血液向腦組織提供營養［7］。如果進一步加重，則進入繼發性纖溶亢進期，導致休克、全身多器官功能衰竭，嚴重惡化繼發腦損傷，加重高原TBI 預后。凝血功能障礙還可導致血小板被激活，釋放5-羥色胺等生物活性因子，破壞血管內皮基底膜細胞，導致血管壁受損，血管破裂出血［8］。血小板數量和質量發生變化后會進一步加重此情況，形成惡性循環。此外，凝血酶的生成可引發一系列炎性反應，誘使凝血酶的生成無規律，從而產生嚴重的微循環障礙，最終導致繼發腦損傷發生［9］。

3 高原低氧環境中的TBI 患者因腦血管自身調節功能失常致繼發腦損傷

正常人的腦血管存在自動調節能力，包括壓力自動調節、黏稠度自動調節和代謝自動調節，即當血壓、血液黏稠度或腦組織氧需要量改變時，血管均能調節血流量，使血液供應滿足組織代謝的需要［10］。然而，高原低氧環境中TBI 患者腦血管的自動調節功能失常，引起腦靜脈壓增高和腦血管通透性增加，引發TBI患者出現繼發腦損傷。

3.1 腦靜脈壓增高 正常情況下，通過頸內動脈和椎基底動脈入腦的血流量與經頸內靜脈出腦的血流量相等，以維持顱內壓的相對穩定。然而，研究發現在5 300 m海拔的高原環境中，視網膜中央靜脈存在明顯的擴張，且該靜脈的擴張程度與頭痛評分在統計學上存在相關性，這可能與人在低氧低壓環境中腦血管容易擴張、腦血流量增加有關。由于視網膜中央靜脈直接回流至海綿竇，間接反映了腦靜脈的改變，因此，該研究提示高原低氧環境中腦靜脈壓會增加。腦靜脈壓增高和腦水腫使顱內壓進一步增高，顱內壓高又可壓迫腦血管加重腦缺氧，形成惡性循環［11］。這就解釋了高原環境中TBI腦水腫患者比平原地區患者發生時間早、病情重、預后較平原地區差。有學者提出，高原低氧環境中腦靜脈高壓的發生是影響TBI的重要病理生理學機制。

3.2 腦血管通透性增加 腦靜脈壓增高最直接的影響就是血管腔液體滲透壓升高，導致血管腔內的液體容易沿著壓力梯度向管腔外擴散，間接使腦血管通透性增加。此外，高原低氧環境會形成代謝性酸中毒，血管內皮細胞在酸性環境中非常敏感易受損傷變形，不僅增加了毛細血管的通透性，而且內皮細胞及血管周細胞之間的緊密連接也會被破壞，最終導致整個腦血管的通透性增加［12］。高原低氧環境中TBI患者腦血管通透性增加繼發腦損傷的發病機制主要涉及血腦屏障（BBB）的破壞。BBB 承擔著血液和神經細胞之間交互的重要任務，如營養物質交換、廢物的排泄、維持腦內環境穩態等。一旦BBB被破壞，細胞組織間的滲透壓改變，血漿中的蛋白等營養物質會按照組織間的壓力梯度重新分配，而不是按照組織間被需要的方式被分配，這些重新分配的蛋白營養物質因影響周圍神經細胞的滲透壓導致腦損傷。此外，腦血管通透性增加一方面會導致腦組織細胞外液的Ca2+顯著升高，另一方面在高原低氧環境中由于ATP 生成減少使鈣泵及Na+-Ca2交換系統功能障礙，都會導致細胞內游離Ca2+濃度增高，進一步形成鈣超載，而鈣超載會損傷細胞內重要的線粒體生成和代謝過程，進而引發腦損傷［13］。

4 高原低氧環境中的TBI 患者因腦組織氧化應激反應增強致繼發腦損傷

高原低氧環境中TBI 患者腦組織嚴重受損，機體通過自身的調節作用對外源性損傷做出應對，如神經遞質過度釋放和聚集、具有損傷活性的蛋白分泌增加和炎性因子釋放增加，這些因子的釋放會導致繼發性腦損傷。

4.1 腦組織神經遞質過度釋放和聚集 高原缺氧可引起腦內兒茶酚胺類神經遞質過度釋放和聚集，大量的去甲腎上腺素和腎上腺素可引起神經細胞興奮，增加腦組織內三磷酸腺苷的消耗，加之TBI后腦組織缺血、缺氧，導致腦組織內三磷酸腺苷含量減少，鈉泵、鈣泵活性降低，鈉水潴留，加重細胞毒性腦水腫。同時，三磷酸腺苷含量減少導致腦微血管舒縮障礙，腦血流量減少，血液淤積，微血栓形成，從而引起局部腦組織缺血缺氧，血管內皮細胞受損，血腦屏障通透性增高，加重腦水腫。高原TBI 后可引起神經細胞膜活性鈣通道開放，鈣大量內流，也可影響鈉泵功能，引起水鈉潴留，從而導致細胞毒性腦水腫，加重顱內高壓。此外，缺氧后的血管內皮細胞大量釋放NO，形成Ca2+抵抗，動靜脈血管舒張，腦灌注壓升高，顱內壓升高加重［14］。

4.2 腦組織具有損傷活性的蛋白分泌增加 高原低氧環境中TBI患者腦組織會分泌一些具有損傷活性的蛋白質如神經元烯醇化酶（NSE）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）等，這些蛋白可以作為高原環境中TBI繼發腦損傷的敏感指標，并已應用于臨床。準確了解這些蛋白的功能，及時干預蛋白表達可改善患者預后。NSE 是一種存在于細胞質中的酸性蛋白酶，由神經細胞單獨分泌。如果損傷破壞血腦屏障，NSE 可能從細胞質滲透到細胞間隙和血管，從而誘發TBI繼發腦損傷，它可以定量預測TBI 后期的神經障礙和死亡率。MMP-9 能分解細胞外基質中的黏連蛋白，抑制中性粒細胞趨化因子，破壞細胞組織屏障，釋放VEGF 并參與血管生成。NE是一種彈性蛋白酶，由多形核白細胞等抗炎細胞激活后大量釋放，并且在缺氧損傷腦組織后，在腫瘤壞死因子α 和其他趨化因子誘導下進一步加重腦組織損傷［15］。

4.3 腦組織炎性因子釋放增加 高原缺氧后，激活的小膠質細胞、募集的中性粒細胞和巨噬細胞釋放炎性因子可導致繼發性腦損傷。從理論上講，阻斷TBI引起的繼發性腦損傷一方面需要降低炎癥激活，另外一方面需要減輕受損腦組織的能量代謝。研究表明，炎癥與高原環境中TBI繼發腦損傷之間存在一定的相關性。內皮細胞活化或損傷后釋放的內皮素-1不僅是一種促炎癥介質，可以激活白細胞介素-6 的釋放，還可以增加其他炎癥因子和黏附因子的表達，而且可以獨立預測TBI的嚴重程度。由炎癥和氧化應激引起的促炎和抗炎反應水平與TBI嚴重程度之間的相關性也已得到證實。同時，高原缺氧還可誘導其他炎癥介質的產生，如血管內皮生長因子、組胺、誘導型一氧化氮合酶和緩激肽，這些炎癥介質通過參與補體系統的激活、白細胞的聚集等炎癥反應過程，調控血液中白細胞透過血腦屏障聚集和活化，引起顱內炎癥反應、自由基生成增加、血管內皮完整性破壞、血腦屏障損傷、血管通透性增強、氧化應激反應增強，從而導致腦內神經細胞水腫，血管灌注壓增高及不同程度和不同類型的腦水腫，最終導致顱內壓升高，促進高原環境中TBI患者繼發腦損傷［16］。

5 高原低氧環境中的TBI 患者因腦細胞出現結構改變和功能障礙致繼發腦損傷

高原低氧環境中TBI 患者腦細胞損傷來源于外力直接作用的原發性損傷和在此基礎上細胞結構功能改變、細胞器受損的繼發性損傷兩方面。腦細胞作為腦組織的惟一單元，每個腦細胞受損程度決定TBI 的整體預后。單個腦細胞受損主要表現為細胞毒性腦水腫和線粒體自噬。

5.1 細胞毒性腦水腫 高原低氧導致腦細胞能量產生下降、鈉鉀ATP 酶活性改變，進一步使鈉和水在腦細胞內滯留，形成細胞毒性腦水腫。高原低氧還會影響水通道蛋白-4（AQP-4）的升高，在缺氧后6 h 開始表達，24 h 達到高峰，AQP-4 表達量增加可引起細胞外的水、鈉離子內流增多，加重了細胞毒性腦水腫［17］。高原低氧環境中TBI患者發生細胞毒性腦水腫繼發腦損傷的發病機制主要涉及：①顱內壓升高。腦水腫容易形成顱內壓升高，升高的顱內壓又會進一步影響腦灌注壓下降，從而進一步導致腦神經細胞缺血缺氧。②神經細胞代謝紊亂，細胞之間的協作功能癱瘓。如星形細胞發生細胞毒性水腫，不僅影響神經元，而且星形細胞上的突觸信號傳遞受體改變，嚴重影響營養物質的代謝。如免疫效應細胞小膠質細胞發生細胞毒性水腫，小膠質細胞會同時激活分化成兩種形式，即M1 型和M2 型，其中M1 型具有有害的神經毒性作用，M2 型具有促進組織修復的神經保護作用，但是小膠質細胞在整個細胞毒性水腫病理過程中，M1型占主導地位［18］。

5.2 線粒體自噬 在高原低氧前期，線粒體為了滿足高能量代謝，會激發自身自噬系統，及時清除異常線粒體，改善線粒體質量。但高原缺氧后期，線粒體功能障礙一直存在，會形成線粒體過度自噬。研究顯示，在高原TBI和平原TBI小鼠模型中，平原組線粒體自噬有增加，但是高原組線粒體自噬增加更明顯，神經元凋亡也更明顯，這表明高原低氧會加重TBI預后。高原低氧環境中TBI患者線粒體自噬繼發腦損傷的發病機制主要涉及：①能量代謝。線粒體是細胞的能量場所，是惟一有能力通過細胞呼吸作用生成大量三磷酸腺苷的細胞器。缺氧情況下細胞色素C氧化酶由于O2不足導致電子運輸障礙，線粒體和細胞受損，影響細胞的功能。如血管內皮細胞及周細胞的線粒體自噬，功能障礙引起血管轉運功能下降，進一步影響BBB異常。此外，線粒體氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），引起繼發性腦損傷。②信號通路的調控。研究發現，由自噬等引起線粒體損傷后所涉及的通路有HIF通路、PI3K-AKT-mTOR信號通路、AMPK通路、MAPK通路、FOXO3通路，這些通路是神經細胞內重要的調控通路，其中調控基因為通路中較為重要的轉錄因子，承擔著缺氧后神經元激活修復、能量調節、有害物質的清除及重要物質的分泌［19］。

綜上所述，高原低氧環境中TBI 繼發腦損傷的病理生理學機制主要有低氧血癥、凝血功能障礙、腦血管自身調節功能失常、腦組織氧化應激反應增強和腦細胞結構改變及功能障礙等，除上述機制外，研究還報道神經元活性氧損傷、液體排泄受限等機制。但高原低氧環境中TBI患者繼發腦損傷的病理生理學機制相關臨床試驗和基礎試驗仍在初步階段，有待進一步深入研究。