潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的診斷及藥物療法應用研究進展

青蘭，叢春莉，席娜，梁妍

內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科，呼和浩特 010050

潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），以累及直腸或結腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點［1］，可能與遺傳、免疫、環境、飲食、生活習慣及腸道微生態（如腸道感染及菌群失調）等有關［2］。臨床表現以持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛、伴或不伴不同程度的全身癥狀為特點。潰瘍性結腸炎患者多存在貧血、低蛋白血癥等營養不良因素，加之腸道病變需要使用激素及免疫抑制劑治療，導致機體免疫力低下。故與普通人群相比，機會性感染的風險增高，其中就包括阿米巴感染，阿米巴感染在潰瘍性結腸炎患者中的患病率及發現率有增高的趨勢。由于潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染與阿米巴腸病的臨床及內鏡表現有較多相似之處，所以臨床上容易誤診、漏診，特別是潰瘍性結腸炎的基礎上合并阿米巴感染時，二者相互影響，診斷更困難。目前潰瘍性結腸炎的治療主要包括5-氨基水楊酸制劑、全身激素、生物制劑以及免疫抑制劑［3-4］。潰瘍性結腸炎合并阿米巴患者直接使用激素或免疫抑制劑，可能會使感染進一步加重，導致暴發性結腸炎等情況，因此明確診斷并及時給予適當的治療對控制疾病發展及改善預后非常重要。為進一步提高臨床醫生對于潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的認識，本研究針對近年潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的診斷、治療新進展做一綜述。

1 潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染診斷方法的應用

1.1 潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的診斷方法據2020年一項我國阿米巴痢疾發病特征分析顯示，我國阿米巴病平均感染率為0.95%，全國均有散發病例報道，而潰瘍性結腸炎患者感染阿米巴的比例更高［5］。土耳其一項研究［6］顯示，潰瘍性結腸炎患者的阿米巴感染率達10%，遠高于正常人的1.5%，而去過流行疫區的潰瘍性結腸炎患者中阿米巴陽性率更高。潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染時，首先診斷為潰瘍性結腸炎，再篩查患者有無合并阿米巴感染。并且需與單純性阿米巴腸病鑒別，二者在臨床表現、內鏡表現十分相似，避免導致誤診、漏診。目前國內潰瘍性結腸炎診斷仍是一個排除性診斷。在排除了其他感染性腸炎、阿米巴腸炎以及克羅恩病后，結合患者臨床表現、內鏡下腸道病變特點以及病理組織學檢查診斷為潰瘍性結腸炎。臨床表現以腹痛、黏液膿血便以及關節炎、肛周膿腫等癥狀為特點，單靠臨床表現與其他腸炎難以鑒別。內鏡下潰瘍性結腸炎的病變通常累及直腸，以連續性、彌漫性、潰瘍性病變為特點，潰瘍性結腸炎活檢病理可見固有膜全層彌漫性炎癥，上皮細胞間可見中性粒細胞浸潤，隱窩結構改變，形成隱窩膿腫、隱窩炎，杯狀細胞減少，伴黏膜糜爛，緩解期有時可見潘氏細胞化生，隱窩基底部漿細胞增多被認為是潰瘍性結腸炎最早的鏡下特征，且預測價值高［1］。潰瘍性結腸炎患者篩查阿米巴感染的方法主要有以下幾種：

1.1.1 病理組織學檢查 在組織病理上，阿米巴滋養體呈圓形或橢圓形，具有單一、小而圓的細胞核和PAS陽性細胞質。形態跟組織細胞類似，體積比組織細胞大，胞質內可見糖原空泡或吞噬的紅細胞、淋巴細胞和組織碎片。主要分布在黏膜表面或黏膜表面的壞死組織中。毛細血管周圍和毛細血管之間少量中性粒細胞滲出，淋巴樣聚集表明反應性增生伴有大量組織細胞。在滲出液中，阿米巴的數量較少［7］。

1.1.2 糞便相關檢查 糞便鏡檢是目前國內最廣泛篩查阿米巴的診斷方法。糞便生理鹽水涂片鏡檢可見大量紅細胞、少量白細胞、活動的滋養體，有時可見夏科—雷登結晶跟包囊［8］。但該方法靈敏度及特異度較低。然而，通過在不同的日期至少檢測3個樣本，靈敏度可以提高到80%［9］。止瀉劑和某些抗生素的使用可能會對檢測結果有不同程度的影響，而且鏡檢前的各種處理方法也會導致檢出率有所差異。除此之外，它不能區分致病性溶組織內阿米巴和非致病性溶組織內阿米巴、莫西科夫斯基內阿米巴或迪斯帕內阿米巴［10］。

在糞便樣本中直接檢測阿米巴抗原也是一種較優的方法，它比顯微鏡或培養更靈敏，比同工酶分析更少的勞動強度，并且能夠檢測血清學無法檢測到的急性感染［10］，能區分致病性和非致病性阿米巴原蟲［9］。抗原檢測酶聯免疫吸附試驗（ELISA）操作簡單、快速，不需要專業知識或復雜的儀器。它專門檢測糞便樣本中半乳糖/半乳糖凝集素，該凝集素蛋白具有高度的免疫原性和保守性。由于溶組織大腸桿菌和分離大腸桿菌凝集素之間的抗原差異，可用于特異性檢測溶組織內阿米巴［11］。

便培養是一個耗時、耗力且往往不容易成功的過程。據報道，阿米巴培養的成功率在50%～70%之間。許多樣本在顯微鏡下呈陽性，但便培養陰性，常出現假陰性結果。此外，在培養過程中的另一個問題是細菌、其他原生動物或真菌的過度生長［15］。因培養的診斷價值很低，大多數臨床實驗室不培養阿米巴，故為非常規方法［10］。

1.1.3 血清學檢查 血清學檢查對阿米巴肝膿腫和該疾病的其他腸外表現有較好的診斷作用，特異性抗體IgM 可在溶組織內阿米巴急性感染的5～7 d內測出，超過90%的靈敏度和特異度［10］。然而缺點是，患者在感染后多年仍保持陽性，無法區分現在感染還是既往感染［9］。因此抗體檢測在非流行地區可以作為相關的診斷輔助手段，因為它具有很高的陰性預測價值，陰性可以排除該疾病［12］。如果陽性，應密切結合臨床和流行病學資料進一步判斷。

1.1.4 PCR 診斷技術 PCR（DNA 擴增診斷）診斷技術是有效、敏感、特異的方法。主要提取膿血便甚至成形便、糞便培養物、活檢的腸組織、潰瘍分泌物及膿腔穿刺液的DNA，然后以適當的引物，進行擴增反應，對反應產物進行電泳分析，可以區分溶組織內阿米巴和其他阿米巴［8］。PCR 檢測高度敏感，然而該方法因費用高、臨床的實用性不強，多局限于發達國家的研究實驗室和臨床實驗室應用。

1.2 潰瘍性結腸炎合并阿米巴與單純性阿米巴腸病鑒別診斷方法 潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染與單純阿米巴腸病在臨床上有時也難以鑒別。在臨床表現上，兩者的癥狀相似，都以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為特點。單靠臨床表現二者無法相鑒別。單純阿米巴腸病在組織學上可見燒瓶狀潰瘍延伸至黏膜下層，并伴有廣泛的壞死性炎性滲出物。潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染在病理上除了有上述阿米巴感染導致的燒瓶狀潰瘍外，還可見隱窩炎、隱窩膿腫、隱窩分支以及彌漫性、持續性炎癥等潰瘍性結腸炎的腸道病理表現［13］。由于臨床和內鏡檢查的相似性，區分這兩種疾病的準確方法可能是進行多次活組織檢查，且最好是在潰瘍邊緣取材，并在組織學上尋找潰瘍性結腸炎病理表現以及阿米巴滋養體［16］。

2 潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染藥物療法的應用

目前國內潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的病例逐漸增多，這表明經驗性抗阿米巴治療應該被推薦給持續性或復發性潰瘍性結腸炎病例［9］。治療上首先應治療阿米巴感染后再使用5-ASA、全身激素、生物制劑以及免疫抑制劑等藥物治療潰瘍性結腸炎。否則直接應用激素以及其他藥物很可能會導致感染加重，出現暴發型結腸炎等情況。阿米巴感染的治療包括硝基咪唑類、帕羅霉素等腸腔內藥物以及一些其他治療方法。

2.1 硝基咪唑類 硝基咪唑類是阿米巴感染的首選藥物，應用最廣泛的是甲硝唑，用量為750 mg，每天3 次口服，也可以每12 小時靜點500 mg，療程為5～10 d。服用甲硝唑期間，還應注意其不良反應，如藥物過敏、神經功能障礙，有時還會出現史蒂文斯-約翰遜綜合征［14］。與甲硝唑治療相比，替硝唑在根除糞便中的溶組織內阿米巴方面可能與甲硝唑一樣有效，且臨床失敗率較低、吸收快、不良作用小，輕度至中度胃腸道不適的發生率也較低。與每天2 次，每次600 mg 低劑量給藥相比，單次口服2 000 mg 高劑量的替硝唑連續3 d，治療效果會更好。替硝唑的半衰期較長，單次給藥更好；而甲硝唑的半衰期較替硝唑短，故分次給藥更好［15］。其他硝基咪唑類藥物奧硝唑、塞克硝唑也是很有前途的替代藥物［16］。

2.2 帕羅霉素 研究表明，40%～60%患者在僅用硝基咪唑類藥物治療后仍有持續的腸道寄生蟲感染［16］，故國外有用腸腔內藥物如帕羅霉素治療阿米巴結腸炎的病例報道［14］。一項來自日本的研究［17］報道，143 例阿米巴病患者中有11 例接受了帕羅霉素單一療法的治療，盡管報告中尚不清楚該療法的癥狀和結果。在排除腸道外病變后，帕羅霉素、二氯碘奎等腔內藥物可能只適用于對硝基咪唑類不耐受的患者，但不足以治療所有腸道阿米巴病［14］。

2.3 其他藥物 有研究［18］表明，乳鐵蛋白（LF）是一種多功能鐵結合蛋白，在人類腸道黏膜的防御機制中具有重要作用，已被測試對病原微生物具有抑制作用。LF 通過消除滋養體或調節腸道環境來控制阿米巴感染［19］。LEON-SICAIROS 等［20］在體外實驗中測試了LF 和甲硝唑對阿米巴培養物的抑制作用，當與LF 聯合使用時，對95%滋養體殺滅的甲硝唑濃度（58.4 moL/L）降至僅為原始劑量的三分之一。另一種重要的抗菌蛋白質是溶菌酶，它對細菌細胞壁中的1，4-β-糖苷鍵具有水解性。研究［21］表明，單用溶菌酶不具有殺滅阿米巴的作用，但當溶菌酶、乳鐵蛋白和SIgA 三種成分加在一起時，阿米巴膜就會受到損害。因此，這三種來自免疫天然系統的蛋白質可以保護宿主免受溶組織內阿米巴的侵襲。

對于長期治療的潰瘍性結腸炎患者仍反復出現腹痛、腹瀉伴黏液膿血便，以及近期有旅行史或在流行區的患者，應該懷疑是否伴有阿米巴機會性感染。當潰瘍性結腸炎并發阿米巴機會性感染后，臨床癥狀及腸道表現加重，但是表現均無特異性，二者的鑒別診斷具有挑戰性，臨床上應重視二者的相互影響。

臨床上，我們很重視潰瘍性結腸炎并發機會性感染，尤其是細菌、巨細胞病毒、EB 病毒、艱難梭菌等感染但是往往忽視寄生蟲感染［3］，尤其是阿米巴感染［22］。我們常常把阿米巴腸病作為潰瘍性結腸炎的鑒別診斷之一，而忽略了兩種疾病同時患病的可能性。更糟糕的情況是，阿米巴腸病誤診為IBD 后，使用激素治療可能是致命的。故在使用激素和（或）免疫抑制劑治療之前，尤其是在流行地區或有旅行史的患者中，要考慮到有可能感染了阿米巴［9］。目前通過免疫抑制劑治療潰瘍性結腸炎，包括生物制劑，導致機會性感染成為大家倍受關注的安全問題，且通常機會性感染難以識別，并與預后相關［4］。

綜上所述，潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染的診斷要結合患者的臨床表現、腸鏡、病理以及實驗室檢查等綜合判斷，提高對阿米巴腸病的全面認識，避免誤診、漏診，尤其注意潰瘍性結腸炎應用免疫抑制劑和生物制劑治療帶來的機會性感染的風險，可能會使病情嚴重或反復，臨床上潰瘍性結腸炎患者需要篩查有無阿米巴感染，尤其是在流行地區。對于持續性或復發型潰瘍性結腸炎患者，必要時經驗性抗阿米巴治療。目前仍缺乏潰瘍性結腸炎患者感染阿米巴的金標準診斷。潰瘍性結腸炎合并阿米巴感染時，硝基咪唑類藥物雖然治愈率高，但有時可能無法根除阿米巴，導致潰瘍性結腸炎患者出現反復阿米巴感染情況。提高潰瘍性結腸炎患者免疫力，達到無激素維持治療，以及改善保健方案、提供適當的衛生設施、清潔水供應等措施來降低潰瘍性結腸炎患者阿米巴感染風險，提高潰瘍性結腸炎患者生活質量。隨著潰瘍性結腸炎患者對阿米巴感染免疫反應的增強，更多潛在的靶蛋白在疫苗的開發中被研究。