中晚期肝癌轉化治療方法的應用進展

何龍，閻雄

重慶醫科大學附屬第一醫院肝膽外科，重慶 400016

肝癌是全球癌癥發病率和病死率升高的主要原因［1］。目前臨床主要治療方式仍是手術切除，但因早期不易診斷，多為體檢時意外發現，符合手術指征的患者僅占15%～30%［2-4］。對于中晚期肝癌，我國臨床指南推薦首選介入治療，FINN 等［5］報道介入治療可為中晚期肝癌合并血管侵犯患者提供近30 個月的生存獲益。隨著對于腫瘤相關免疫逃逸機制的不斷深入研究，各種類型的免疫及靶向藥物相繼推出，針對中晚期肝癌患者所采用的系統療法，其客觀緩解率（ORR）大體上可達30%，中位總生存期（OS）可延長至20 個月左右［6-7］。在日本的KUDO 教授開展的多結節肝癌治療研究中，經侖伐替尼治療的患者中位OS 甚至達到了37 個月。與手術治療相比，介入療法或系統療法在提升中晚期肝癌患者的生存獲益方面的表現并無明顯差別。但有數據顯示中晚期肝癌患者經非手術方式治療后，在可切除的前提下選擇接受手術治療，所得到的生存獲益顯著優于非手術治療，這一點得到了我國指南的認可，同時美國國立綜合癌癥網絡指南（NCCN）及歐洲肝病研究學會指南（EASL）認為手術治療對中晚期肝癌患者而言難以起到根治性作用，推薦先采用介入療法、系統療法等非手術方式進行轉化治療后再行手術切除［8］。轉化治療發展至今，已經在胃癌、直腸癌、肝癌等多種實體腫瘤上開展過相關研究，其理念也在不斷更新中得以完善，該方法的最終目的是將“不可切除”的中晚期肝癌轉化為“可切除”，其中“不可切除”所定義的范圍，既包含了傳統意義上因患者身體狀況差、肝功能不全、剩余肝體積不足等不能承受手術影響所造成的“不可切除”，又可指腫瘤學意義上因手術切除后生存獲益并不優于其他方式轉而采取非手術治療的“不可切除”。盡管對于轉化治療在腫瘤“不可切除”方面的定義存在些許爭議，但目前仍有多項研究結果表明轉化治療能為約13%的中晚期肝癌患者帶來手術機會，且隨訪發現這些患者的5年生存率與同期確診后接受手術治療的肝癌患者的5年生存率相當，總體能達到24.6%～57.3%［9-10］。轉化治療是中晚期肝癌治療的研究熱點，但目前治療方式較為繁多且缺乏統一的治療策略。我們將近年中晚期肝癌轉化治療方法的應用進展綜述如下，希望可以在轉化治療方法的應用策略方面提供指導。

1 介入療法在中晚期肝癌治療中的應用

介入療法一直是中晚期肝癌常用的局部治療手段，利用肝臟獨有的雙重循環特性在腫瘤組織內發揮化療藥物及栓塞劑功效，隨著化療方案的不斷改進和核醫學的興起，傳統的經肝動脈化療栓塞術（TACE）得到提升的同時，也衍生出肝動脈放射栓塞術（TARE）和肝動脈灌注化療術（HAIC）兩項新技術，前者結合局部內放射對腫瘤組織進行深層次殺傷，后者在TACE 的基礎上解決了栓塞帶來的相關問題。可以預見介入療法在中晚期肝癌轉化治療方面具有良好的應用前景。

1.1 TACE TACE 是最常用同時也是歷史最悠久的肝癌介入治療方式，早在上世紀70年代該項技術便已初步開展，在日本學者首次應用碘化油作為栓塞劑進行TACE 并進行了相關報道后，TACE 這一項技術被投入到臨床且得到了不斷地完善及應用，并在全世界范圍內推廣。TACE 在原理上利用了肝臟組織具有雙重通道供血的特點，將化療藥物及栓塞劑經肝動脈注入到腫瘤供血動脈中，減少腫瘤營養供應，延長藥物代謝時間，因其局部腫瘤殺傷效果強、可重復性高、全身不良作用較小的特點被多國臨床指南列為中晚期肝癌的一線推薦治療方式。既往研究結果的系統分析表明TACE 治療中晚期肝癌患者后ORR 可達47.6%～57.3%，轉化切除率能達到11.9%～17.8%［11］。

1.2 TARE TARE 被歐洲肝癌指南推薦用于TACE 治療失敗后肝臟功能保存良好、存在大血管侵犯但無肝外轉移的中晚期肝癌患者。其常用的90Y 微球本身為載有發射β 射線的放射性核素90Y微球，一方面其富集于腫瘤組織內而極少經循環系統排出體外的特點可阻斷腫瘤供應動脈，另一方面90Y 在肝組織中產生的放射劑量高達130 Gy 且射程僅為2.5 mm，局部放射殺傷作用及腫瘤靶向效應極強，正常肝組織損傷小［12］。ZHOU 等［13］曾開展過一項關于中晚期肝癌轉化治療的研究，共納入349例肝癌患者，采用TARE 治療后有32例（9%）最終成功轉化并接受后續手術治療。

1.3 HAIC 盡管在原理上與TACE 相似，以植入或置管的方式將化療藥物持續灌注到腫瘤供血動脈，形成局域內高濃度效應，從而發揮腫瘤殺傷作用，相較于傳統的TACE 療法，由于整個操作過程不使用栓塞劑，不良反應發生率更低，合并有動靜脈瘺、門靜脈癌栓的肝癌患者療效不會受到相應影響，且在治療巨大肝癌方面療效更佳。一項多中心、前瞻性、隨機對照試驗（NCT02973685）探討了HAIC及TACE 治療中晚期肝癌療效，結果表明HAIC 組患者比TACE 組有更高的ORR 和手術轉化率（ORR：48.4%∶32.7%；手術轉化率：23.8%vs11.5%）更佳的生存獲益（OS：23.1 個月vs16.07 個月；PFS：9.63個月vs5.40 個月）［14］。因此HAIC 也被日本肝癌指南推薦為肝癌合并靜脈癌栓的標準治療方式。中山大學元云飛教授提出了將介入療法聯合應用于肝癌轉化治療的設想，并開展了一項比較HAIC +TACE 與TACE 治療中晚期肝癌回顧性對照研究，總計納入患者83 例，結果顯示：HAIC 聯合TACE 組患者相較于單純TACE 組在ORR（65.9%vs16.7%）及手術轉化率（48.8%vs9.5%）方面均有顯著優勢［15］。

2 系統療法在中晚期肝癌治療中的應用

系統療法是一種全身治療方式，其基本原理在于通過直接或間接增加機體免疫活性細胞，調控腫瘤免疫相關信號通路，抑或是通過調控血管生長因子分泌，抑制血管生成，達到延緩腫瘤細胞增殖，降低機體腫瘤負荷的作用。相較于傳統的靜脈化療，系統療法具有靶向性好、不良反應小的優點。肝癌具有極強的免疫原性，具有潛在的抗癌免疫活性，但由于其腫瘤細胞在增殖轉移過程中破壞了機體完整的抗原提呈過程，并通過免疫抑制細胞的積聚以釋放免疫抑制分子，從而激活相關受體，抑制免疫T細胞的增殖活化，最終逃離腫瘤免疫監視，在此過程中腫瘤免疫系統調控失調時會催化免疫抑制性腫瘤微環境（TME）形成［16-18］。研究［19］表明，共抑制淋巴細胞信號的上調在形成免疫抑制性TME 過程中起關鍵作用，而免疫檢查點就參與了該信號的傳導，包括PD-1、CTLA-4、淋巴細胞激活基因3 及其受體等，其中PD-1 和CTLA-4 是最早在癌癥治療中所發現的免疫檢查點。此外肝癌也被認為是新生血管生成旺盛的惡性腫瘤之一，其血管生成依賴于多種生長因子的信號調控，而研究發現，酪氨酸激酶受體可與生長因子結合，將酪氨酸殘基磷酸化從而下調效應細胞活性，極大影響腫瘤血管生成?？梢姼伟┆毺氐牟±硇再|為系統療法應用于中晚期肝癌轉化治療提供了良好契機。

2.1 免疫檢查點抑制劑（ICIs）或酪氨酸激酶抑制劑（TKIs） ICIs 是一種可阻斷腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）上抑制性受體的結合和信號傳導的單克隆抗體，可直接作用于T 細胞、抗原提呈細胞，激活機體抗腫瘤免疫，有效防止T 細胞失活，增強TIL 殺傷腫瘤的能力，強化機體釋放TIL 消除腫瘤的能力，重新發揮免疫監視功能［20］。目前臨床中常見的ICIs 有PD/PD-L1抑制劑，如卡瑞利珠單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗、阿特利珠單抗等，以及CTLA-4 抑制劑，如伊匹木單抗、曲美木單抗等。TKIs 是基于酪氨酸激酶發揮抗血管生成作用的靶向藥物，其代表藥物有索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼等。ICIs或TKIs目前已廣泛投入到臨床治療中且新藥研發進展迅猛，但總體而言，無論是ICIs 或TKIs，中晚期肝癌患者在單藥治療后的ORR 僅為9.2%～24.1%［21］，轉化效果相對有限。

2.2 PD-1/PD-L1 + CTLA-4 有專家提出將PD-1/PD-L1 和CTLA-4 兩種免疫通路的藥物聯合起來，以互補的方式提高肝癌患者抗腫瘤免疫效應。一項共納入148 例晚期肝癌患者的臨床研究結果顯示，納武利尤單抗治療后患者的中位OS 為15.1 個月，ORR 僅有14%；而納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療后患者的中位OS為22.8 個月，ORR 達到了22%，體現出該聯合方案在療效上的優越性。WONG［22］報道了一項納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療方案治療中晚期肝癌的研究，ORR 達到了31%，中位OS為22個月。在KELLEY等［23］開展的伊匹木單抗聯合納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療中晚期肝癌的研究中，結果顯示納入的25例晚期肝癌患者在治療后ORR 為16%，中位OS 為10.9 個月，并且有3 例患者達到了完全緩解（CR），1年、2年和3年生存率分別為42.4%、32.3%和21.6%。此外，CheckMate 9DW 試驗（NCT04039607）是納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的Ⅲ期隨機對照研究，共納入1 084例中晚期肝癌患者，研究結果預計將于2023年9月揭曉。除此之外，其他聯合方案也在探索中且初見成效，QIN等［24］開展的度伐利尤單抗聯合曲美木單抗的相關Ⅱ期研究結果顯示ORR為22.7%，中位OS為18.7個月。

2.3 ICIs + TKIs ICIs 聯合TKIs 治療的研究也在進行中，有報道稱PD-1抑制劑聯合索拉非尼治療中晚期肝癌患者的ORR 已提高到 15%～20%，這遠比索拉非尼單獨治療時的ORR 高出3 倍。ZHANG等［25］報道的納武利尤單抗聯合卡博替尼的Ⅰ期研究（NCT03299946）中共納入15 例中晚期肝癌患者，治療后ORR 高達42%，手術轉化切除率高達80%。TURPIN 等［26］報道的一項PD-1 和TKIs 聯合治療小樣本研究中納入10 例合并血管侵犯的晚期肝癌患者，均接受聯合治療后行手術切除（ORR 為100%），術后有1 例達到病理完全緩解（pCR）。目前也有試驗正在進行中，如阿特利珠單抗聯合卡博替尼治療中晚期肝癌的IMbrave251 試驗（NCT04770896），以及特瑞普利單抗與侖伐替尼聯合治療的試驗（NCT04523493），其研究結果將在未來兩三年內揭曉。

3 介入療法聯合系統療法在中晚期肝癌治療中的應用

隨著醫療技術的不斷發展與進步，相信未來會有越來越多的新藥投入到臨床治療中，面對多種治療方式，制定個體化、系統化的轉化治療方案無疑是最符合患者需求的。目前專家們提出了介入療法 +系統療法的聯合方案，并探索了其在中晚期肝癌轉化治療方面的效果。

3.1 TACE + ICIs + TKIs TURPIN 等報道了TACE聯合舒尼替尼治療晚期肝癌的隨機對照試驗研究，結果顯示聯合方案確實能延長患者的中位OS（25個月vs20.5 個月）。美國臨床腫瘤學會（ASCO）上最新報道的關于TACE 聯合侖伐替尼的研究結果提示中晚期肝癌患者經該方案轉化治療后ORR 可達到88.7%，其中66%的患者可達到CR 水平；WU 等［27］也曾報道過類似的相關研究，結果發現晚期肝癌經該聯合療法治療后ORR 可達到54.1%。一項TACE 聯合侖伐替尼及ICIs 的多中心回顧性研究里中ORR 和手術轉化成功率分別為80.6% 和46.8%。后續相關研究也在進行中，如TACE 聯合侖伐替尼及帕博利珠單抗的LEAP-012 試驗（NCT04246177）、TACE 聯合阿特利珠單抗及貝伐珠單抗方案的ABC-肝癌試驗（NCT04803994）等。就在2022年的中日肝癌高峰論壇上，各國專家成功達成了TACE 聯合ICIs及TKIs 是中晚期肝癌的主要治療方式的臨床共識。相信未來TACE + ICIs + TKIs的三聯方案將會成為中晚期肝癌轉化治療中新的主流模式。

3.2 HAIC + ICIs + TKIs HE等［28］開展的一項回顧性研究結果表明，納入的24例晚期肝癌患者在接受HAIC及侖伐替尼的聯合治療方案后腫瘤反應極佳，ORR高達66.7%。ZHANG等［29］關于HAIC + 侖伐替尼 + 特瑞普利單抗治療晚期肝癌的研究中取得了顯著療效，ORR 同樣達到了67.6%。還有一項關于HAIC 聯合ICIs 治療中晚期肝癌的非隨機對照Ⅱ期研究 （NCT03869034），共納入33 例患者，HAIC 聯合ICIs 組ORR 相較于HAIC 組差異無統計學意義（42.9%vs40%），其中有17 例接受了手術切除（65.4%）。由天津市腫瘤醫院開展的HAIC + ICIs+ TKIs 聯合治療中晚期肝癌的研究結果顯示，ORR高達70.1%，手術轉化成功率為60%，術后有7 例患者達到了pCR ，反映了該聯合方案在肝癌轉化治療上的巨大潛力。

綜上所述，對于中晚期肝癌患者而言轉化治療提供了更多的手術機會及治愈可能，局部療法、系統療法在轉化治療方面的應用取得了不錯的效果，聯合應用上也逐漸成熟，仍具有可挖掘的空間。為了實現轉化治療的最終目的，有必要繼續探索更多的聯合治療方案。相信隨著中晚期肝癌轉化治療的深入研究，將給患者帶來更多手術切除的機會，轉化治療理念及流程也會逐漸完善，未來如何精準地篩選出適合轉化治療策略的目標人群，并通過風險因素相關性分析精準預估患者預后并制定個體化治療方案，從而提高腫瘤反應及遠期生存，都是將面臨的挑戰，迫切需要開展更多高質量臨床對照研究提供循證醫學證據。