睡眠時間與腦卒中發病相關性的研究進展*(綜述)

薛 晶 元小冬 邢愛君 王連輝 馬 倩 張萍淑△

①華北理工大學附屬開灤總醫院神經內科實驗室(河北唐山) 063000 ②河北省神經生物機能重點實驗室 ③華北理工大學附屬開灤總醫院心內科 △通信作者 E-mail:1977nana@sina.com

腦卒中是當前全球高致殘率和高致死率的第二大疾病[1],也是我國面臨的巨大挑戰,根據2019年全球疾病負擔研究的結果顯示,我國2019年新增腦卒中病例394萬例,流行病例2876萬例,腦卒中死亡219萬例[2]。腦卒中除了受到傳統風險因素,包括家族史、生理因素(如肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病、心房顫動)和生活方式行為(如吸煙、身體不活動、飲食不良和飲酒過量)的影響[3]。近年來研究表明,睡眠時間的改變與腦卒中也密切相關,本文將從睡眠時間與腦卒中流行病學研究、可能的生物學機制及卒中后睡眠結構和情感認知障礙的改變進行綜述,提高臨床醫生對睡眠時間的關注度,為腦卒中患者的預防和早期診治提供最優治療方案。

1 日間小睡與腦卒中

1.1 流行病學研究

日間小睡在世界許多地區很常見,在我國國家代表性研究中,超過50%的中老年人有日間小睡的習慣,日間小睡被人們認為是一種健康的生活方式。1項對7887例年齡在20～74歲受試者睡眠時間的橫斷面研究顯示,夜間睡眠7～8 h、日間小睡<1 h或不小睡個體患腦卒中的風險較低;夜間睡眠≥9 h合并日間小睡≥1 h、夜間睡眠<7 h合并日間小睡>1 h或不小睡個體患腦卒中的風險顯著升高[4]。且Yuanyuan Fang等[5]關于腦卒中患者和隨訪5年習慣性睡眠時間相關性研究也發現,夜間睡眠時間短,加上不小睡,腦卒中風險最高,且這項研究結果在女性、45～65歲的人群以及患有某些代謝綜合征的患者中更為顯著。Lue Zhou等[6]日間小睡對腦卒中影響的研究顯示,正午小睡>90分鐘與缺血性腦卒中之間存在顯著相關性,但與出血性腦卒中無關,且在超重人群中尤為明顯。此外,一項對524408名參與者和5875例腦卒中患者進行劑量-反應Meta分析中,線性趨勢表明,日間小睡每增加10分鐘,腦卒中的風險就會增加3%[7]。由此可見,無論夜間睡眠時間長與短,日間小睡<1 h,腦卒中發病風險較低;而日間小睡≥1 h,腦卒中發病風險則較高,這在特征性群體中更顯著。

1.2 日間小睡導致腦卒中可能的機制

日間小睡被認為是一種潛在而強大的“公共衛生工具”,可以抵消睡眠問題造成的短期和長期負面后果[8]。以下從3個方面解釋日間小睡可能導致腦卒中的發病機制:①與腦卒中發作峰值相似的相關性因素。腦卒中發病的早晚峰值與身體活動早晚峰值高度平行,表明休息或小睡后身體活動的突然變化是腦卒中的觸發因素[7]。一項基于社區多中心對4757名參與者關于日間小睡與腦卒中關系的前瞻性隊列研究證實[9],日間小睡可能會擾亂下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能,且醒來時血壓和心率迅速升高,這與日間卒中的雙峰發作模式相似,而且血漿兒茶酚胺參與睡眠、覺醒和喚醒狀態的全局調節,其濃度隨著睡眠的加深而降低,醒來后迅速升高,這些都可能導致腦卒中的風險增加。同時,H S Dashti等在123個日間小睡基因座對日間小睡的遺傳決定因素的研究中發現,白天小睡后夜間血壓飆升,頻繁的小睡和更高的血壓互為因果關系[10],這些都可能導致腦卒中的風險增加。②日間小睡影響正常睡眠周期。正常的睡眠結構周期分為兩類,即非快速眼動(non-rapid eye movement,NREM)睡眠和快速眼動(rapid eye movement,REM)睡眠,NREM與REM交替出現,交替一次稱為一個睡眠周期,兩種循環往復,每個周期90～110分鐘。其中REM受交感神經支配,特點為突然地快速眼動,呼吸頻率升高,骨骼肌張力降低,大腦代謝率高,低電壓和高頻腦電圖的皮層活動不同步;NREM睡眠受副交感神經支配,包括第1階段至第4階段睡眠,其中第3階段和第4階段是由低頻高振幅的δ波組成,被視為慢波睡眠(slow-wave sleep,SWS)[11-14]。REM睡眠發生在NREM睡眠之后,通常需要1 h以上,當日間小睡>1h時,個體可能會出現以交感神經活動為主的REM舒眠。1項對中國3070名年齡在18～80歲人群關于日間小睡與微血管關系前瞻性隊列的橫斷面研究顯示[15],NREM睡眠中的SWS,可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸,并減少交感神經活動引起的皮質醇釋放和兒茶酚胺產生。③日間小睡有助于總睡眠時間。REM睡眠涉及睡眠周期中的大腦恢復,且與睡眠時間成比例相關,短暫的日間小睡時間可能不會形成有效的快速眼動,這可能與更高的腦卒中風險有關[16]。

2 夜間睡眠與腦卒中

2.1 流行病學研究

長睡眠時間和短睡眠時間都與腦卒中發病風險有關,呈U型關系,長睡眠時間產生強烈影響,呈J型關系[17-18]。長睡眠時間和短睡眠時間都是腦卒中結局的預測因素,長睡眠時間是腦卒中死亡率的重要標志[19]。1項日本年齡≥35歲成人睡眠時長與腦卒中死亡率風險的隊列研究顯示,長睡眠時間(每天≥9 h)與總卒中死亡率和缺血性卒中死亡率的危險比(HR)和95%置信區間(CI)分別為1.51(95%CI,1.16～1.97)和1.65(95%CI,1.16～2.35);短睡眠時間(睡眠時間≤6 h)與全腦卒中死亡風險降低相關(HR0.77;95%CI,0.59～1.01),出血性卒中死亡率風險顯著降低(HR0.64;95%CI,0.42～0.98;趨勢P=0.08),男性的風險明顯降低(HR0.31;95%CI,0.16～0.64)[20]。A Katharina Helbig等[21]對腦卒中睡眠時長的研究顯示,睡眠時間≥8至9 h與6至8 h相比,腦卒中發病風險增加45%(RR1.45;95%CI,1.30～1.62);睡眠時間≤5h與7至8h相比,與男性腦卒中險增加的趨勢相關(aHR1.36;95%CI,0.95～1.94),而女性腦卒中險增加(aHR0.68;95%CI0.40～1.18)。多項研究[22-24]一致證實,長睡眠時間與全腦卒中和缺血性卒中發病風險增加相關,且與女性出血性卒中的發病風險相關性顯著,可能是總卒中的潛在預測因素/標志,尤其是老年人;而短睡眠時間與出血性卒中發病風險增加相關。1項日本對1268名高血壓患者隨訪50個月的研究顯示,在平均年齡70.4歲的高血壓人群中,睡眠時間<7.5h與≥7.5 h相比,無癥狀腦卒中的風險增加2.5倍,睡眠時間<7.5 h的受試者發生腦卒中的風險增加了兩倍[25]。在一項針對患有高血壓且人群特征為65歲以上的中國成年人中,同樣觀察到睡眠時間長和短都會使腦卒中風險增加[26]。此外,Xingyue Liu等[27]對睡眠時間在自然絕經和腦卒中之間的中介作用研究中顯示,夜間時間的過長或過短部分介導了圍絕經期與更年期和腦卒中之間的關聯。總卒中與長睡眠時間的相關性在≥65歲、高血壓、高脂血癥或糖尿病患者中似乎更為明顯。美國睡眠醫學學會和睡眠研究學會的一份聯合共識聲明表明,7～9 h的睡眠是“支持成年人最佳健康”的合適時間[28]。綜上所述,長時間睡眠增加腦卒中的死亡風險,與缺血性腦卒中發病風險顯著相關;短時間睡眠與出血性腦卒中風險顯著相關,當腦卒中合并高危因素如年齡、高血壓、糖尿病等時,相關性似乎更顯著。

2.2 夜間睡眠時長導致腦卒中可能的機制

2.2.1 長睡眠時間導致腦卒中的發病機制 長睡眠時間,有兩種途徑導致腦卒中風險增加,一個重要的生物學途徑是通過炎癥,長期睡眠與炎癥生物標志物水平的增加相關。長睡眠時間與大多數炎癥標志物之間存在密切關系,且呈正相關,可能直接導致炎癥,高度炎癥通過與炎癥相關的并發癥的惡化與長睡眠時間有關。睡眠相關的炎癥因子包括TNF(腫瘤壞死因子包括TNF-α)、白細胞介素(IL-1、-6和-17)、C反應蛋白(CRP)、凝血分子、細胞粘附分子和內脂素等,其中IL-1β、TNF-α刺激白細胞產生IL-6,從而促進CRP的產生[29]。M A Grandner等在不同種族人群間關于極端睡眠和CRP升高關系的研究顯示[30],睡眠時間與CRP升高有關,長時間睡眠的發現是最有力的,CRP和睡眠持續時間之間的關系可以最好地表征為J形。CRP是與人類急性期反應(對炎癥刺激的血漿蛋白形成反應)相關的主要標志物,一種穩定的標志物,沒有明顯的晝夜節律,通過一種涉及IL-6、TNF-α和白細胞介素105的途徑在肝臟中合成的,已被證明在血管內皮的炎癥過程中發揮作用。一項對41786名參與者隨訪8年的中國人群關于睡眠時間與腦卒中風險交互作用的前瞻性隊列研究顯示,炎癥標志物的增加還會損害血糖穩定性和β細胞功能,從而導致腦卒中風險增加[31]。另一個重要途徑是長時間的夜間睡眠會增加食欲素的活性導致高水平的血脂,以低密度脂蛋白(LDL)增加顯著,LDL隨后在動脈壁中積聚并激活內皮細胞,從而增加粘附分子的表達,內皮細胞產生趨化因子,促使單核細胞、自然殺傷細胞和T細胞遷移到該部位并開始產生促炎細胞因子進而增加腦卒中風險[29]。

2.2.2 短睡眠時間導致腦卒中的發病機制 睡眠時間短破壞血壓晝夜節律和自主神經平衡,使夜間血壓升高,交感神經系統興奮,進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸來增加血管阻力、心輸出量及皮質醇水平,這會進一步損害腦組織,加速腦卒中的風險。短睡眠時間也會導致胰島素抵抗,從而改變血管內皮功能,導致異常的纖維蛋白溶解和全身炎癥,并升高CRP水平和高凝狀態,這往往會促進動脈粥樣硬化和隨后的腦卒中[32]。Valerio Brunetti等關于睡眠和腦卒中的研究發現,睡眠時間短會引起體重增加,進而加劇腦卒中危險因素風險[33]。其機制是通過褪黑激素分泌減少、饑餓激素增加和瘦素蛋白水平降低,增加食欲,引起體重增加。其中褪黑素(5-甲氧基-N-乙酰丙胺)是一種調節晝夜節律和睡眠-覺醒周期的松果體激素,影響食欲[34]。瘦素蛋白是一種脂肪細胞衍生的肽,可激活大腦中的飽腹網絡,是食物攝入和能量消耗的調節因子,可抑制食欲[35]。饑餓激素由胃產生,向中樞神經系統發出燃料狀態的信號,刺激食物攝入[36]。以上研究顯示,短時間睡眠導致腦卒中風險增加可能的機制,包括增加血壓和心率、提高交感神經系統活動、調節激素如瘦素和胃饑餓素以控制食欲、增加體重以及影響主要神經內分泌應激系統的活動。

3 特殊類型的睡眠時間--睡眠剝奪與腦卒中

睡眠是維持健康生活的基本要求,然而,全世界有數百萬人出現睡眠不足。睡眠剝奪主要是指因環境或自身原因喪失了生物體正常的睡眠時間或使得睡眠時間碎片化,造成個體多系統、多生理功能異常的一種睡眠不足狀態,睡眠剝奪與心腦血管事件發病風險增加相關[37-39]。睡眠剝奪是腦卒中、冠心病和心血管疾病的潛在獨立預測因素[40]。以下是睡眠剝奪導致腦卒中可能的機制。

3.1 炎癥反應

睡眠剝奪可直接導致單核細胞促炎細胞因子反應的功能改變和促氧化環境,激活經典應激反應,從而導致不良的缺血結果,在腦卒中的早期階段,可加劇全身缺血后的神經炎癥和神經變性,增加抑制腦卒中后軸突發芽的基因表達[41]。有研究發現,實驗性睡眠剝奪(即夜間部分睡眠剝奪,或多個夜間的睡眠限制,統計單個或多個夜間的睡眠不足,不包含睡眠碎片的方法[42])會增加心房機電(atrial electromechanical delay,AEMD)延遲,增加交感神經系統活動和氧化反應誘導炎癥介質產物,并激活促炎系統。AEMD是心房顫動的常見電生理特征,可以非侵入性技術組織多普勒成像(TDI)進行測量[43]。此外,另一項動物模型的研究也表明,腦卒中前的睡眠剝奪重新編程了對損傷的信號反應,睡眠剝奪預處理后,預處理通常由低于閾值的有害或非有害刺激誘導,并對隨后的缺血損傷產生顯著的腦保護,炎癥反應降低,在缺血性腦卒中急性期,睡眠剝奪的持續時間和重復次數增加會產生有害影響腦卒中演變和功能恢復[44]。這均說明,睡眠剝奪可通過激活炎癥反應加劇缺血性腦卒中發病風險。

3.2 MCH、OX系統及遺傳學因素

在M Pace等[45]動物研究表明,動物在發生缺血性卒中之前,REM睡眠顯著增加,這期間發現睡眠剝奪對缺血性腦卒中前的動物具有神經保護作用,動物發生缺血性卒中之后REM睡眠顯著減少,缺血性腦卒中與睡眠剝奪的關系可能與黑色素濃縮激素(melanin concentrating hormone,MCH)和食欲素/下視丘分泌素(orexin/hypocretin,OX)系統基因的表達相關。E Cam等[46]關于腦卒中前睡眠剝奪具有神經保護作用研究發現,睡眠剝奪會導致睡眠反彈并減少大腦損傷,而睡眠反彈可能與神經保護作用有因果關系,將卒中前的睡眠剝奪與缺血預處理進行了比較,缺血預處理通常由低于閾值的有害或非有害刺激誘導,并對隨后的缺血損傷產生顯著的腦保護。長時間的清醒,強迫睡眠剝奪后是慢波活動睡眠持續時間和睡眠強度補償性增加,稱為睡眠反彈。此外,Chun Seng Phua等[47]在動物研究中發現,持續的睡眠剝奪會使血漿甲狀腺激素降至極低水平,降低對感染的抵抗力,造成嚴重的負能量平衡,并降低大腦功能。多巴胺受體DRD1-4基因DRD2和多巴胺轉運蛋白基因(DAT)DAT1基因遺傳變異之間的相互作用介導了睡眠剝奪的神經行為后果。急性睡眠剝奪可誘導神經營養因子(特別是腦源性神經營養因子,BDNF)表達增加,這可用于腦卒中的缺血前/后處理[48-49]。1項綜述建議,睡眠剝奪篩查應被視為社區初級腦卒中預防的一部分,需要強調充足睡眠的重要性[50]。

4 腦卒中后睡眠結構的變化

多項研究[51-53]分析了人類和嚙齒類動物腦卒中后的睡眠結構變化,其特征是總睡眠時間和效率減少,SWS顯著減少、NREM1-3期睡眠增加、喚醒指數升高以及持續的睡眠-覺醒障礙[54-57]。Marta Pace等人在動物研究中也得到類似的結果[58]。

SWS破壞可能在腦卒中后的皮層回路可塑性、神經保護和大腦廢物清除、感覺運動恢復中發揮關鍵作用[59-61]。驅動SWS減少和覺醒增加的潛在病理生理機制可能與皮質下類睡眠結構(如丘腦、海馬體和杏仁核)和白質束(如皮質脊髓-小腦束)的萎縮有關[62]。此外,有研究表明,腦卒中后的功能恢復與神經回路的重新映射有關,這種重組通常與嚙齒類動物和人類梗死周圍區域的低頻、高振幅振蕩有關,這些振蕩和SWS相關[59]。睡眠-覺醒障礙在室周小血管疾病合并腦卒中患者中很常見,可能受到紋狀體和蒼白球等的影響,導致腦卒中后的睡眠結構功能障礙[63]。一項小樣本研究顯示,后循環型腦卒中患者睡眠-覺醒障礙更加顯著,后循環向小腦和腦干提供血液,腦干的上升喚醒系統(ascending arousal system,AAS)調節睡眠-覺醒開關,導致睡眠時間的變化,并且小腦的血流量減少可能導致運動活動受損,進而導致睡眠時間提前[64]。腦卒中后的睡眠-覺醒障礙與腦卒中嚴重程度相似[65]。腦卒中康復過程中睡眠結構的變化是神經可塑性的基礎,并且可以通過跟蹤睡眠結構的這些變化來監測和評估腦卒中后的功能恢復[66]。

5 睡眠時間與腦卒中后情緒障礙的改變

腦卒中患者大多留有殘疾、睡眠障礙和情緒障礙等并發癥,而在情緒障礙中,腦卒中后焦慮(post-stroke anxiety,PSA)和抑郁(post-stroke depression,PSD)最為常見,患病率為24%～31%[67]。有研究確定了睡眠時間和抑郁之間的雙向關系,睡眠時間短是抑郁癥發作和復發的危險因素;相反,抑郁導致睡眠時間短,與睡眠時間長無明顯相關性[68]。另一項針對老年參與者的研究發現,睡眠時間短只與男性患者的抑郁有關,但睡眠時間短與焦慮的關系不存在性別差異[69]。腦卒中前睡眠時間短可能是腦卒中后抑郁的一個獨立風險因素,在腦卒中患者中,睡眠<6 h的患者比睡眠7～8 h的患者更容易患抑郁癥,而睡眠>8 h的患者則不然。Fei Liu等[70]對15166名腦卒中患者的數據研究中發現,在缺血性卒中后3個月,PSA和PSD的發生率分別為11.2%和17.6%;與睡眠時間>7 h的患者相比,睡眠時間<6 h的患者更容易發生PSA和PSD,男性和女性之間沒有差異;與>7 h的睡眠時間相比,短睡眠時間(<6 h)顯著增加了3個月時PSA的風險。此外,睡眠時間短與大學生患焦慮和抑郁也有著顯著的相關性[71]。睡眠時間短與PSA、PSD之間聯系的潛在機制尚不完全清楚。睡眠時間短可能會干擾前額葉皮層、前扣帶皮層、杏仁核和紋狀體的功能,從而影響情緒調節。它還可以破壞大腦中的獎賞系統,增加皮質醇水平,使下丘腦-垂體-腎上腺軸失衡,并通過升高腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6和C反應蛋白水平來加重炎癥反應[72]。腦卒中后持續或惡化的短睡眠時間可能會進一步干擾功能恢復,從而通過心理社會機制增加PSD的風險。另一種可能性是,腦卒中前睡眠時間短是腦卒中后抑郁的癥狀[73]?？傊?睡眠時間短可使卒中后PSA和PSD發病風險增高。

6 小結與展望

綜上所述,睡眠時間與腦卒中在流行病學、發病機制等多方面聯系密切,形成交互作用關系。目前,國內外科研工作者對睡眠時間與腦卒中發病相關性的探究仍然存在一定局限性,很多潛在機制尚未得到科學的證實,且公眾對于睡眠時間的認識缺乏足夠的關注和重視,忽視了睡眠時間異常也可以作為高危因素,增加腦卒中的發病風險。在未來幾年,研究人員需進一步探索睡眠時間的具體干預措施,如規范睡眠時長,合理分配日、夜間睡眠比例等,使其成為腦卒中潛在的治療策略,為腦卒中防治及預后提供更有價值的指導方案。