肺癌相關靜脈血栓栓塞癥危險因素的研究進展

李暢 李凌

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是惡性腫瘤患者的常見并發癥,其分為深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)兩部分,是全球第三大常見的死亡原因[1]。有研究顯示腫瘤患者并發VTE的風險比普通人群增加了9倍[2]。國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)在2020年發布的數據表明,肺癌的發病率排名第二,病死率排名最高[3],VTE成為癌癥患者第二大致死原因[4],在過去的四十年里,我國進行了三次死因分布調查,結果顯示1973年至2016年,肺癌死亡率逐漸上升,在過去的20年里,肺癌已經成為癌癥死亡的一大原因[5]。丹麥一項研究顯示[2]癌癥患者患VTE的風險正在穩步增加,比一般人群高九倍。因此,提高VTE規范預防率已被確定為2022年全國提高醫療質量和安全的關鍵目標之一。降低VTE的發病率和死亡率,提高肺癌患者的長期生存率,已成為治療的最終目標。

一、肺癌相關危險因素

1 病理類型 肺癌的病理類型與VTE之間的相關性已被廣泛研究。與小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)相比,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有更高的VTE風險,并且在NSCLC亞型中,腺癌[6-7]發生VTE的比例高于鱗癌等其他病理類型。在腺癌亞型中,不同組織亞型也表現出不同的VTE發生風險,Zhang等人對952例肺腺癌手術切除病例進行回顧性分析,100例(10.4%)手術患者在隨訪期間發生VTE事件,微乳頭型腺癌發生VTE的概率為13.1%,與VTE發生風險呈正相關,此外,腺癌的切除程度及病理類型等都被推測是VTE發生的風險因素[8],董紅紅等人對132例Ⅰa期非小細胞肺癌患者進行回顧性分析,Ⅰa期NSCLC患者術后VTE的發生率約為8.3%。術中切除的淋巴結可能是術后VTE的獨立危險因素[9],臨床應早期監測、定期超聲復查,注重高?；颊叩淖R別,必要時可盡早采取預防性抗凝措施。

2 腫瘤分期 晚期肺腺癌患者發生VTE的風險較高,此外,VTE事件的發生也可能增加肺癌患者疾病進展或復發的風險。多項研究提出晚期肺癌可獨立作為一項易發生VTE的影響因素,引起臨床醫生關注[7]。對于晚期轉移性癌癥患者,VTE和動脈血栓栓塞癥(arterial thromboembolism,ATE)的風險較高,其中,ATE發生較早,預后較差[10],對于治療中后期的肺癌患者應在復查時及時完善相關化驗檢查,注意可能發生血栓栓塞的轉移性癌癥患者,尤其是ATE。

二、患者相關因素

1 基因突變 近年來有研究[11]發現表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)、間質表皮轉化因子 (mesenchymal epidermal transformation factor,MET)、鼠類肉瘤病毒癌基因 (kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)等會影響腫瘤的發生、發展。近年研究發現ALK重排使非小細胞肺癌的VTE風險增加了四倍,動脈血栓形成風險增加了三倍[12],ALK突變與VTE風險增加呈正相關[13]。一項研究[14]對13844例患者進行薈萃分析提出ALK突變與發生VTE的高比例和RR相關,此研究結果與Roopkumar[15]等人研究類似,國內一項研究在ALK重排陽性組織中,發現41.67%(n=10/24)具有高組織因子表達,猜測可能是由于腫瘤組織中組織因子(tissue factor,TF)的表達較高,表達的組織因子觸發下游的凝血級聯反應,導致凝血酶的產生和凝塊的形成[11]。

有研究報道,在非小細胞肺癌患者中,ROS1突變比ALK突變患者患靜脈栓塞的風險進一步增加[16],ROS1重排患者的VTE發生率比之前在非小細胞肺癌普通人群中觀察到的高3～5倍[17],需要進行更大規模的研究來證實我們的發現,并確定是否應將NSCLC的分子特征納入VTE診斷和預防的風險分層工具和決策算法中。

EGFR基因突變是否會影響VTE的發生存在不同觀點。Wang等[18]研究提出EGFR基因突變是肺癌術后VTE的獨立危險因素,以肺泡為主的腺癌VTE發生率最高,然而,有些研究顯示[19]在中國非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,表皮生長因子受體(EGFR)突變與VTE風險呈負相關。同時部分學者[16]稱VTE風險與EGFR、KRAS突變之間無顯著相關性,這與Liu等[13]研究一致。肺癌患者發生KRAS突變中的可誘導促血栓形成活性的組織因子高表達,以進一步促進血小板活化,進而增加血栓形成的風險。Sussman等[20]通過對肺癌合并VTE患者手術切除的癌組織進行RNA檢測,結果顯示VTE患者癌組織中KRAS信號通路的基因上調會影響VTE的發生發展。

綜上所述,這些差異表達的基因和相關途徑為癌癥相關的VTE提供了生物學見解,并可能為開發新的風險分層方案、預防或治療策略提供見解,未來仍需要大量的、前瞻性、多中心樣本進一步探索明確肺癌相關VTE和基因突變之間的關系。

2 基因多態性 有研究表明PAI-1 4G/5G多態性可能是中國人群中癌癥患者VTE的一個增加的危險因素,純合子MTHFR C677T突變可能不是VTE的危險因素,但當與PAI-1 4G/5G基因型結合時,它可能會增加VTE的風險[21],為中國癌癥患者VTE的防治提供有價值的信息。目前,腫瘤患者外周置入中心導管相關靜脈血栓形成(PICC-RVT)的風險因素得到普遍評價,但針對基因多態性作為肺癌患者PICC-RVT原因的報道很少。此外,也有研究未發現PAI-1 4G/5G基因變異對中國癌癥患者外周置入中心導管相關靜脈血栓形成有顯著影響,同時,此研究發現Caprini血栓評估模型較高、纖維蛋白原水平較高的患者和接受化療的患者患PICC-RVT的風險增加[22],這項研究受到小樣本量的限制,影響研究結果的可推廣性,未來需要更大樣本量和前瞻性的設計來進一步研究證實這些發現,并為臨床實踐提供信息,臨床工作人員應仔細對外周中心靜脈導管患者進行風險評估。

3 其他因素 肺癌患者自身常呈潛在的高凝血狀態,VTE的風險也常因患者個體化差異而改變。國內多項研究分析結果顯示年齡[23]、女性[23]、BMI[24]、FEV1[18]、VTE病史[23]、合并糖尿病[25-26]、高血壓[27]、下肢靜脈曲張病史[28]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)[23]、較低的血紅蛋白水平[23]、高D-二聚體[27,29]也被確定為DVT的獨立危險因素,此外,也有研究顯示在COPD患者中,氣流限制并沒有增加患有PE的癌癥患者VTE復發的風險,為此,筆者認為未來有必要進行前瞻性研究確認氣流限制是否影響癌癥患者VTE的復發。希臘一項回顧性分析顯示,在小細胞肺癌患者中,VTE的發生率為4.1%,性別、年齡、分期、是否存在轉移、治療、固定、抗凝、合并癥和實驗室值,與VTE的發展無關[24]。此外,國外研究顯示肺癌相關VTE風險時應考慮種族的重要性,在癌癥患者中,黑人發生VTE的幾率是白人患者的2.77倍[30],這項研究對肺癌患者靜脈血栓栓塞風險的差異提供了重要的見解,并可能為未來的研究提供信息,可考慮為這一高危人群制定有針對性的預防和管理策略。

炎癥和免疫反應是癌癥發生和發展的重要刺激因素,炎癥驅動的標志物在腫瘤的發生和發展中起著至關重要的作用[31]。GO等[32]研究分析顯示VTE診斷時的中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)可作為患者抗凝治療效果及預后的有用生物標志物,Hu等[33]提出系統免疫炎癥系數(systemic immune-inflammation index,SII)整合了中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數可以全面反映宿主全身炎癥程度及免疫狀態,用于反映患者體內炎癥反應的程度。

細胞因子在啟動凝血級聯反應中起著關鍵作用,中性粒細胞可以誘導趨化因子和細胞因子產生,特別是促炎細胞因子,可以刺激TF的表達,促發凝血級聯反應,增加肺癌患者的VTE發生率。在肺癌患者中發現白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)與VTE風險增加有關,也與更差的預后相關[34],其中IL-10水平升高與生存率降低有顯著相關性(P=0.020)[35]。這些細胞因子反映了體內發生的潛在炎癥和促凝過程,有助于識別VTE風險較高的患者,通過監測特定細胞因子的水平,醫療專業人員可以獲得有關癌癥患者炎癥和促凝血過程的寶貴信息,有助于VTE的早期檢測及風險評估,指導治療策略以降低血栓事件的風險。

三、抗腫瘤治療相關因素

1 手術方式 對于早期符合手術的患者,盡早手術可提高患者的治愈率。然而,開胸手術的肺癌患者術后發生靜脈血栓栓塞的風險明顯增加,與微創切除術相比,開放切除術出院后VTE風險增加三倍(0.8%vs0.6%,P<0.01)[36]。這可能與腫瘤浸潤和術中剝離引起廣泛血栓損害有關,加之術后患者長時間靜臥,導致血流淤滯有關,多項研究支持手術方式[25]、手術時間延長[25,36]、術后臥床時間>72h[25]、術前血小板水平[25]、術前D-二聚體水平[25,37]、術中切除程度[36]和微乳頭狀瘤特征的存在[8]、術前纖維蛋白原水平[37]等因素對肺癌術后靜脈血栓栓塞的影響有統計學意義,積極監測新近診斷為癌癥的患者VTE的早期癥狀和體征,并在制動或手術期間進行預防,有助于預防VTE,并有助于早期發現和治療。此外,北京一項研究指出在Ⅰa期NSCLC患者中,術中切除的淋巴結數量是VTE發生相關的獨立危險因素(OR=1.306,95%CI:1.000～1.600,P<0.05)[9]。

2 化學治療 Hill等[38]提出治療類型可預測VTE的發生,研究顯示化療[26]是形成VTE的高危因素。其中,日本一項研究[39]顯示與接受卡鉑/奈達鉑化療的患者相比,接受順鉑化療的患者的VTE發生率更高,接受順鉑化療的患者VTE的調整比值比為1.35(95%CI:1.08～1.68),有研究[26,40]提出化療患者長期靜脈導管的使用可能會破壞內皮表面,導致其釋放中性粒細胞胞外誘捕網(NETs),促進凝塊形成,同時順鉑的使用損害內皮細胞導致凝血酶生成增加,降低蛋白C、蛋白S等內源性抗凝因子活性,引起相對罕見但可能致命的急性主動脈血栓。為此,有文章建議化療前后定期檢測D-二聚體水平可能有助于早期發現急性主動脈血栓[41],早期及時評估VTE風險并精準抗凝至關重要。

3 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是治療癌癥的一種新標準,免疫檢查點抑制劑以程序性細胞死亡受體1(PD-1)及其配體PD-L1為靶點,已成為許多癌癥治療方案的組成部分。國外一項回顧性、觀察性多中心研究評估NSCLC患者PD-L1表達與VTE之間的關系,在多變量分析中,研究發現PD-L1陽性和多發性轉移與PE風險增加有關(HR:8.39;95%Cl2.07～34.07;P=0.003),并提出了PD-L1表達作為一種預測生物標志物的潛在用途[42],可用于確定可能受益于血栓預防的患者,但其與VTE的關系尚不完全清楚。

Khorana[43]等人進一步評估了2299名晚期NSCLC患者接受一線ICIs為主、化療為主或ICIs+化療方案治療后VTE的發生率,接受ICIs方案的患者VTE發生率較低,基于ICIs發病率為13.5(95%CI:10.6～16.5),除此之外一項前瞻性研究顯示姑息性ICIs治療后NSCLC患者的累積VTE發生率顯著高于隨機臨床試驗和回顧性真實世界報告中的結果,并提出在ICIs治療期間VTE的發展會嚴重損害患者總生存期[44]。有研究發現[45],血栓栓塞史、肝轉移和外周置入中心靜脈導管(central venous catheter,CVC)是ICIs治療癌癥患者期間靜脈血栓栓塞的獨立危險因素,CVCs會對血管內皮層造成損傷,導致炎癥和凝血系統激活,異物的存在,例如導管本身,可以觸發血栓的形成。此外,導管的設計、材料和尺寸也會影響血栓形成的風險。目前,關于ICIs治療是否增加VTE尚有爭議,未來仍有待進一步大樣本量、前瞻性研究進行探索,進一步建立ICIs特異性風險模型,從而優化VTE的預防和管理。

四、肺癌相關VTE風險預測模型

盡管癌癥患者發生VTE的風險因素多種多樣,但單一的風險因素并不能可靠地確定癌癥患者是否存在VTE的高風險,VTE風險評估模型主要包括Khorana血栓評估模型、Vienna血栓評估模型、PROTECHT血栓評估模型、COMPASS-CAT血栓評估模型及Padua血栓評估模型等。

Khorana血栓評估模型最初開發用于預測接受各種類型癌癥門診化療患者VTE的發生,主要包括肺癌原發部位、血小板計數、BMI、白細胞計數和血紅蛋白水平,模型為每個因素分配一個分值,根據累積評分將患者分為低、中和高風險類別,但其局限性在于對肺癌的敏感性有限,風險分層的臨界值和閾值因研究而異[46],并且尚未考慮肺癌特有的一些潛在風險因素。通過添加D-二聚體和可溶性P-選擇素,于2010年引入Vienna血栓評估模型[47]。后來,通過添加治療相關因素,如吉西他濱或基于鉑類藥物的化療,形成了PROTECHT血栓評估模型[48]。COMPASS-CAT分數在癌癥非臥床患者的VTE危險評估中表現最佳,有研究提出將校準的自動凝血酶檢查儀評估的促凝磷脂依賴性凝血時間(procoagulant phospholipid-dependent clotting time,Procoag-PPL)和凝血酶生成平均速率(the mean rate index,MRI)與高風險和中/低風險COMPASS-CAT血栓評估模型相關聯可以進一步提高預測準確性[49]。

對于患有肺癌進行外科手術的患者,Caprini血栓評估模型有助于確定延長血栓預防治療的受益對象,北京一項新的研究在Caprini風險評估模型的基礎上添加了D-二聚體和手術時間,與原始模型相比,改良Caprini RAM對術后VTE可能性升高的高?；颊叩念A測有所改善[50]。目前我國臨床上常用的風險評估模型包括Padua血栓評估模型、Caprini血栓評估模型、Khorana血栓評估模型及以Khorana血栓評估模型為基礎的改良模型,不同的模型優劣性不同,Padua血栓評估模型在肺癌患者中應用較少,未來的研究應側重于探索和驗證針對肺癌相關VTE風險評估模型,確定肺癌相關的血栓預防模式,并應用新開發的抗凝劑精準治療肺癌相關VTE。

五、預防及治療方法

對于住院的肺癌患者和接受手術的患者,建議進行血栓預防,但靜脈血栓栓塞一級預防在非臥床肺癌患者中的應用仍存在爭議[51]。對于接受抗腫瘤化療的患者,抗凝治療的選擇尤其具有挑戰性,這些患者在治療過程中及以后都有發生VTE的風險,實行抗凝治療也有高出血風險,危及生命[52]。一項薈萃分析[7]顯示,患有血栓形成的肺癌患者總體生存率明顯較差,盡管抗凝治療可降低靜脈血栓栓塞和肺栓塞的發生率,但是抗凝治療導致該人群出血風險增加,并沒有改善癌癥患者的預后,因此肺癌患者抗凝治療應更加個性化,Khorana血栓評估模型是鑒別低血栓栓塞風險癌癥患者的一種有價值的工具,但對高風險人群的預測價值較差[53],Khorana血栓評估模型被認為是接受一線或輔助化療的肺腺癌患者死亡的獨立危險因素。此外,Khorana血栓評估模型在非小細胞肺癌中表現不佳,可能是因為其模型評估省略了腫瘤分子亞型[12]。

幾項研究報告了使用低分子肝素進行預防性抗凝治療在降低癌癥患者靜脈血栓栓塞風險和提高總體生存率方面的潛在益處,而出血風險沒有顯著增加。低分子量肝素可降低VTE風險,但目前的實踐指南不推薦常規使用,而直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOACs)是癌癥患者LMWH的一種有趣替代藥物,作為主要血栓預防藥物的療效令人鼓舞[54],最近的研究證實了其對這些患者的療效和安全性[55],并且從法國一項研究[56]建立的經濟模型可知在肺癌相關VTE管理中,DOACs作為低分子肝素的替代品,對降低成本具有顯著影響。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、國際血栓形成和止血學會(International Society for Thrombosis and Haemostasis,ISTH)等科學團體,以及最近的美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和國際血栓形成與癌癥(International Thrombosis and Cancer,ITAC)都支持使用DOACs[54,57]。然而,在這種情況下使用DOACs應仔細權衡出血風險,因為在一般癌癥人群[58]和開始化療的患者[55]的研究中出現了出血風險較高的證據,也有研究[56]指出,DOACs也出現了如藥物相互作用和出血事件,這也大大降低了直接口服抗凝藥物的普遍適用性,臨床醫生在決定使用它們之前,應仔細考慮對每個患者的益處和風險。其次,不同研究方法的使用以及試驗中研究人群的異質性限制了確定結果的提取,未來需要有更多的隨機對照試驗,使用風險評估工具對特征明確的癌癥患者群體靜脈血栓栓塞風險進行分層,為癌癥患者開發準確實用的風險評估模型是一項尚未滿足的需求。

六、未來展望

肺癌被認為是最易血栓形成的癌癥類型之一。目前并不建議對所有活動性癌癥患者進行一級血栓預防。肺癌患者中VTE事件的發生具有顯著的異質性,隨著死亡率和醫療成本的增加,許多患者因未及時診斷VTE而死亡,目前主要困難仍然是如何精準診斷肺癌患者的VTE。隨著近年來醫學科學的發展,低劑量CT掃描和多普勒靜脈超聲等技術大大提高了靜脈血栓栓塞患者的診斷效率,目前,應用于肺癌的標準化風險評估模型仍在探索中,靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤的常見并發癥。隨著對癌癥相關VTE的內在機制的進一步研究,挖掘出各種潛在的生物標志物,以期來改善風險評估模型和臨床決策,進一步提高肺癌相關VTE的診治能力。