維生素D 改善胰島素抵抗的研究進展

鄒靜雯 ，王宇茹 ，王 云 ，柏金秀

（1. 河北大學附屬醫院，河北 保定 071000； 2. 河北大學臨床醫學院，河北 保定 071000）

維生素D是人體必需維生素，充足的維生素D可維持人體諸多生理功能正常進行，但全世界人群維生素D缺乏率和不足率約為30%和60%［1］，影響著各個年齡段和各個種族人群的健康。維生素D除能調節鈣磷穩態外，其對胰島素抵抗等相關疾病也有影響。研究表明，氧化還原狀態、炎性狀態、胰島素信號轉導、細胞內鈣離子平衡、免疫應答和表觀遺傳等分子機制在維生素D改善胰島素抵抗介導的2型糖尿病（T2DM）等相關疾病的發展進程中起重要作用，且維生素D被證實可有效改善維生素D基線水平較低人群的胰島素抵抗。本研究中采用文獻分析法，檢索PubMed 和CNKI 數據庫中自建庫起至2022 年3 月有關維生素D 改善胰島素抵抗的文獻，就相關分子機制及對胰島素抵抗的防治現狀進行綜述，為胰島素抵抗介導的T2DM 等疾病提供防治思路。

1 概述

1.1 維生素D

維生素D 為脂溶性維生素，能參與機體的自分泌、內分泌和旁分泌過程［2］。在戶外經紫外線照射后，7-脫氫膽固醇作為維生素D 的前體，能在機體皮膚中合成維生素D3，極少部分維生素D可從食物或維生素D補充劑中獲得。盡管維生素D 來源不同，但在生物體內均需經過2 次羥基化才能獲得生物活性，在與維生素D結合蛋白（VDBP）相互結合后進入肝臟，在25-羥化酶（CYP27A1 和CYP2R1）作用下將其代謝為25 - 羥基維生素D3，成為維生素D 的主要循環形態［3］；隨后在腎臟近端小管被1α-羥化酶（CYP27B1）代謝為1，25-二羥基維生素D［325 -（OH）D3］，又叫骨化三醇；骨化三醇進入循環后與VDBP 結合，隨后被輸送到靶組織，與維生素D受體（VDR）結合［4］，通過快速的非基因組效應和緩慢的基因組效應來調節對維生素D的反應［5］。

調節鈣磷代謝是維生素D最常見的生物學作用。維生素D除能維持鈣磷穩態與骨骼健康外，還具有骨骼外作用，是因為CYP27B1 和VDR 可在骨骼以外的幾種組織細胞中表達［6］，如CYP27B1 不僅在腎小管中表達，還在胰島β 細胞、脂肪細胞、免疫細胞等其他各類細胞中表達［7］，進而在內分泌、心血管及免疫系統發揮作用。

2011 年內分泌學會關于維生素D 的實踐指南定義：25 - 羥維生素D［25（OH）D］< 20 ng/ mL 為缺乏，21～29 ng/ mL 為不足，> 30 ng/ mL 為充足［8］。在全球范圍都存在維生素D不足或缺乏現象，其主要原因可能是人們沒有認識到光照是補充維生素D的關鍵來源［9］。不同地理區域的人群由于陽光照射時間和強度的差異，其血清維生素D 濃度差異也很大，在遠離赤道的人群中，維生素缺乏的概率更高。另外，不同地區飲食的差異也會造成血清維生素D濃度存在差異，最北緯及最南緯的人群更易獲得油性魚類并從中獲取維生素D［10］。不同種族人群的膚色、衣著習慣、氣候條件、使用防曬霜等因素也會導致血清維生素D 濃度的差異［11］。故改善維生素D 不足和缺乏的現狀對防治各種潛在疾病尤為重要。

1.2 胰島素抵抗

胰島素是一類內分泌肽激素，需與靶組織細胞中的受體相互結合才能完成其正常生理功能。生理狀態下，胰島素通過在胰島素反應組織中的信號轉導發揮其功能，特別是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，胰島素在葡萄糖穩態中的作用表現為直接影響這些組織細胞［12］。

胰島素抵抗是機體組織細胞對胰島素的反應性和敏感性減弱，即外源性或內源性胰島素無法有效地促進葡萄糖的攝取與使用，反而需較高的胰島素水平來維持葡萄糖的正常水平。胰島素鉗夾試驗雖是檢測胰島素抵抗的“金標準”，但因操作復雜而在臨床較難開展。不同組織器官的血糖水平與胰島素相互影響，所構建數學模型的測定結果與胰島素鉗夾試驗高度相似，故穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）應用更廣泛。

從胰島素合成開始，到與胰島素受體（IR）相互結合，再到實現機體正常生理功能，每個環節都不可或缺，任意一個過程發生異常都可能引發胰島素抵抗。胰島素抵抗會使骨骼肌葡萄糖的利用和儲存受到抑制，并促進肝臟的糖異生和脂肪組織的脂肪分解。胰島素抵抗還與T2DM、肥胖、心血管系統等疾病密切相關，是這些疾病發展過程中的核心環節，故改善胰島素抵抗尤為重要。可通過刺激胰島素的分泌和增強胰島素的敏感性來改善胰島素抵抗，除了經典的胰島素增敏劑和胰島素促分泌劑外，維生素D也已被證實可以改善胰島素抵抗。

2 維生素D 與胰島素抵抗

2.1 維生素D 與胰島素抵抗的關系

維生素D作為人體的一種必需物質，可使葡萄糖刺激胰島素分泌，并把血糖維持在正常水平［13］。維生素D缺乏會導致血糖升高，并弱化胰島β細胞將胰島素原轉化為胰島素的能力［14］。但中國的一項大樣本研究表明，維生素D與糖尿病前期和T2DM間似乎無因果關系［15］。另有研究發現，正常水平的維生素D能有效維持胰島素敏感性和葡萄糖穩態［16］，維生素D缺乏可能會加快外周胰島素抵抗的速度，而胰島素抵抗是T2DM 發生的危險因素之一［17］。但無論是非糖尿病人群還是糖尿病人群，體內維生素D水平都與胰島素抵抗呈負相關［18］，這種關聯性與DENOVA-GUTIéRREZ 等［19］和EHRAMPOUSH等［20］的報道結果一致，而且這些關聯在冬天可能會更加明顯［21］。目前，雖然多數研究認為維生素D 與胰島素抵抗間存在密切關聯，但尚無絕對統一的定論，未來還需深入研究。

2.2 維生素D 改善胰島素抵抗的分子機制

2.2.1 維生素D 與氧化還原狀態

生理性氧化還原狀態的平衡對正常的葡萄糖穩態、胰島β 細胞功能和胰島素敏感性至關重要［22］。氧化應激是活性氧（ROS）的過量產生與抗氧化防御系統效能的失衡，ROS 產量增加是導致胰島素抵抗的關鍵［23］。維生素D 被證明能通過調節細胞內谷胱甘肽過氧化物酶（GSH - Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶的表達來減少脂肪細胞中ROS 的生成，從而維持正常的氧化還原狀態［24］。充足的維生素D可減輕核因子E2 相關因子2（Nrf2）的表達來調節沉默調節蛋白- 3（SIRT - 3），從而通過改善線粒體的功能和結構來降低氧化應激水平［25］。另外，維生素D 不僅可增加脂肪酸在線粒體中的β-氧化，使脂肪酸能正常調控線粒體功能，還能通過維持線粒體呼吸鏈活性和調節解偶聯蛋白1（UCP1）的表達，從而促進線粒體活動的平衡，以防止出現與氧化應激相關的DNA 損傷、蛋白質氧化、脂質過氧化等過程，有效調節氧化還原狀態［26］。故維生素D 可通過多種效應來維持生理性氧化還原狀態，發揮其間接抗氧化作用，進而提高外周組織的胰島素敏感性。

2.2.2 維生素D 與炎性反應

慢性低度炎癥是胰島素抵抗發生、發展的重要因素之一，其主要發生在脂肪組織中，但在胰島、肝臟、下丘腦等其他具有重要代謝活動的組織中也可被發現［27］。脂肪組織能產生促炎因子（白細胞介素6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β）、趨化因子（單核細胞趨化因子1、白細胞介素8）和脂肪因子（脂聯素、瘦素）。炎性因子可激活 c - Jun 氨基末端激酶（JNK）、IkB 激酶（IKK）、核糖體S6K 蛋白激酶（S6K）和蛋白激酶C（PKC）等蛋白激酶，促進胰島素受體底物1（IRS1）和胰島素受體底物2（IRS2）磷酸化，使胰島素信號弱化，為胰島素抵抗提供分子基礎［28-29］。

維生素D能影響白細胞的浸潤，并抑制前脂肪細胞和脂肪細胞的成熟，使促炎因子的釋放減少，不僅抑制3T3-LI 細胞和人脂肪細胞的慢性炎性反應，還能使核因子 - κB/促分裂原活化蛋白激酶（NF - κB/MAPK）的信號通路受到抑制，阻遏促炎基因的正常轉錄，進而抑制脂肪組織的炎性反應［30］。維生素D 還可調控維生素D 受體（VDR）基因的表達及脂肪組織腎素-血管緊張素系統，由此調節相關脂肪因子的水平，使其具有抵抗炎性反應和增加胰島素敏感性的脂聯素表達水平，并減少瘦素的表達，從而減輕胰島素抵抗的相關炎性反應［31］。故維生素D 可減少促炎因子的釋放和調節脂肪因子的產生而發揮抗炎作用，最終改善胰島素抵抗。

2.2.3 維生素D 與胰島素信號轉導

胰島素信號轉導（IST）是涉及連續細胞信號事件的復雜過程，胰島素的信號轉導通路出現異常可能會導致胰島素抵抗。最經典的胰島素信號轉導途徑是通過胰島素與IR 相互結合使酪氨酸激酶活化，隨后通過一系列磷酸化提供給信號轉導蛋白特異性的鏈接位點，進而激活磷脂酰肌醇3 激酶- 絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K - AKT）信號級聯反應；維生素D 能上調IRS2 和AKT 磷酸化而緩解胰島素抵抗。此外，維生素D 介導的胰島素敏感性增加是通過維生素D 與VDR 結合激活過氧化物酶增殖物激活受體δ（PPAR-δ）和誘導IR表達來實現的；維生素D與VDR結合后，一方面激活PPAR-δ，活化的PPAR - δ 能有效改善胰島素信號轉導，從而提高胰島素的敏感性［32］；另一方面還能誘導靶組織上IR的表達，增加胰島素反應細胞表面IR數量，IR基因的上調保證了胰島素信號轉導的適度性，從而保持應有的胰島素敏感性［33］。另外，一項使用C2C12 肌管細胞模型的研究表明，維生素D能通過上調SIRT1/IRS1/葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）級聯信號而促進C2C12 肌管中的IRS1 磷酸化和GLUT4 易位，進一步使葡萄糖的總攝取量增加，抑制胰島素抵抗［34］。故通過各種途徑調節胰島素信號轉導是改善胰島素抵抗的有效途徑。

2.2.4 維生素D 與細胞內鈣離子平衡

鈣離子是參與胰島素胞內活動的第二信使，胰島素靶細胞內的低鈣離子水平與外周胰島素抵抗的發生有關，適當的鈣離子水平對胰島素的正常作用必不可少。胰島素靶組織細胞內的鈣離子水平受多種機制調控。維生素D 可通過調節L 型鈣通道或鈣蛋白- D28k的表達影響細胞內鈣離子水平，進而促進胰島素分泌［35-36］。另外，維生素D也能通過調節甲狀旁腺素及腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統（RAAS）來影響靶組織中的鈣離子濃度，從而影響胰島素分泌及胰島素敏感性。故維生素D可通過多種方式來維持細胞內的鈣離子平衡，從而刺激胰島素分泌，并改善胰島素抵抗。

2.2.5 其他

維生素D不僅能調節獲得性免疫系統的功能，還能通過刺激炎性因子的產生來增強先天免疫反應［37］。另外，維生素D 能與脂肪組織中大量的免疫細胞（如淋巴細胞和巨噬細胞）相互作用，降低巨噬細胞釋放炎性因子及趨化因子的能力，進而減輕脂肪組織的炎性反應，增強脂肪組織的免疫應答，從而改善胰島素的敏感性，并減輕胰島素抵抗［38］。

表觀遺傳機制與T2DM 等疾病密切相關，維生素D能控制表觀遺傳基因的表達［39］。DNA 甲基化增加為肥胖患者T2DM 發生、發展的危險因素［40］，維生素 D 能維持 DNA 去甲基酶基因的表達［41-42］，減少 DNA 的甲基化，從而降低發生T2DM 的風險。另外，維生素D 還能通過表觀遺傳機制，抑制瘦素的表達，減輕炎性反應，從而抑制胰島素抵抗。

2.3 維生素D 改善胰島素抵抗的現狀

胰島素抵抗是T2DM 發生、發展的一項重要催化劑，故改善胰島素抵抗和胰島功能障礙對于預防和治療T2DM 至關重要。已有研究表明，維生素D 水平降低與胰島素抵抗的發病機制密切相關，且強化維生素D的補充對某些物種的血糖控制可能有明顯改善。關于維生素D 補充劑對胰島素敏感性的影響已有很多試驗研究，但其結果相互矛盾，維生素D 預防和治療胰島素抵抗的作用尚未達成共識。

有研究人員認為，補充維生素D或許可改善糖尿病患者的胰島素敏感性，并能降低發生糖尿病的風險。ZHANG等［43］綜合了8項試驗（共4 896例患者）的結果，發現補充維生素D的確能顯著降低糖尿病發病率。另一項旨在揭示補充維生素D 是否對胰島素抵抗和糖尿病發病率有影響的雙盲試驗發現，補充大劑量維生素D能提高胰島素敏感性，并降低發展為T2DM 的風險，但這項研究只針對維生素D 缺乏及糖尿病前期患者［44］。關于糖尿病前期的一項研究顯示，連續4 周補充維生素D 10 000 IU/ d 可減輕葡萄糖升高引起的急性胰島素反應，并增加胰島素敏感性，但此結果也僅基于維生素D基線水平較低的糖尿病高風險人群［45］。故以上結論多局限在維生素D 不足及缺乏的受試者。相反，GULSETH等［46］也研究了糖尿病患者補充維生素D 是否對胰島素敏感性有影響，盡管血清維生素D 水平明顯升高，但胰島素敏感性或血糖控制情況無明顯改變，究其原因，可能與受試者維生素D 已達較高基線水平有關，GRANT等［47］的研究結論與此一致。故補充維生素D 能有效改善胰島素抵抗的基礎是受試者本身維生素D 處于較低的基線水平，維生素D充足狀態可能導致對維生素D補充劑相對不敏感，而維生素D充足的人群是否需要補充維生素D還需更多研究證實。

另有研究認為，補充維生素D對外周胰島素敏感性可能無益。PRAMONO 等［48］的Meta 分析結果表明，尚無證據指出補充維生素D 能改善有胰島素抵抗風險人群的外周胰島素敏感性。另一項Meta 分析發現，盡管補充維生素D對糖尿病發病率無影響，但服用更高劑量的維生素D補充劑可能對T2DM有一級預防作用［49］。上述研究表明，胰島素抵抗的防治效果會因補充維生素D的劑量大小而有所不同，不同人群可能需要不同的劑量來改善胰島素抵抗。一項在非糖尿病人群中的研究表明，維生素D 水平達到50 ng/ mL 時能最大限度地降低T2DM 的發病風險［50］。MU?OZ - GARACH 等［51］也認為，達到50 ng/mL 的維生素D 水平可改善非糖尿病受試者的葡萄糖和胰島素穩態指數。另外，以接近600～4 000 IU/ d 的劑量補充維生素D 可能是增加維生素D水平接近50 ng/ mL 以改善胰島素抵抗和相關疾病的一種選擇［52］。但對于普通人群是否需要補充維生素D以改善健康狀態尚未達成共識，仍需進一步探索。

補充維生素D除了能改善糖尿病性胰島素抵抗外，還能對非糖尿病性胰島素抵抗產生改善作用。有研究表明，對維生素D 缺乏的肥胖或超重成人補充維生素D可改善其胰島素敏感性［53］。在肥胖兒童中進行的研究也證實，補充維生素D能降低胰島素抵抗和心臟代謝危險因素［54］。此外，在維生素D 缺乏的多囊卵巢綜合征患者中持續補充低劑量維生素D 或補充維生素D 作為輔助補充劑可能會改善胰島素敏感性和胰島素抵抗［55］，這與SEYYED 等［56］的研究結果一致。但以上研究結論仍都是基于維生素D 基線水平較低的肥胖或多囊卵巢綜合征患者。

3 小結

維生素D不足與缺乏在全球范圍內越來越常見，與此相關的健康問題對世界各族人民都造成了嚴重影響。維生素D 能調節鈣磷穩態，但其與胰島素抵抗的關系仍未達成共識。胰島素抵抗是糖尿病、代謝綜合征等諸多疾病的關鍵環節，維持合適的維生素D 水平，抑制胰島素抵抗，可防治相關疾病的發生。氧化還原狀態、炎性反應、胰島素信號轉導、細胞內鈣離子平衡等分子機制是維生素D能有效改善胰島素抵抗的主要途徑。此外，維生素D 還能通過調節免疫、表觀遺傳等方式改善胰島素抵抗。對于維生素D是否能有效改善胰島素抵抗有2種相反的結論，其原因可能是部分受試者處于維生素D充足狀態會導致對維生素D補充劑相對不敏感，但具體原因還需進一步研究。另外，補充不同劑量的維生素D 也會影響對胰島素抵抗的防治，而治療濃度為50 ng/mL的維生素D能有效改善胰島素抵抗。維生素D是否能改善胰島素抵抗及普通人群是否需要補充維生素D還需更多研究來證實。