衰弱合并心血管疾病的研究進展

楊豐澤 華楊 婁宇軒 史倞 孫偉 張浩

隨著人們生活質量、預期壽命的不斷提高以及人口老齡化加劇，心血管疾病的發病率逐年增加。根據《中國心血管健康與疾病報告2020》，我國心血管病患病率處于持續上升階段，目前心血管病患病人數達3.3億，占我國城鄉居民全因死亡率的首位，且處于不斷上升趨勢[1]。老年心血管疾病病人基礎情況差、合并癥及并發癥多，嚴重影響其健康狀況、功能完整和生活質量。

衰弱是多種因素導致的復雜臨床狀態，表現為生理機能儲備減少、面對壓力源時的脆弱性以及隨之而來的各種不良事件(如失能、住院、死亡等)[2]。衰弱病人在面對壓力源時常常缺乏有效的調節適應能力，導致功能失調、臨床并發癥、康復時間延長，甚至惡性循環等后果，顯著增加病人的致殘率和病死率。

衰弱與心血管疾病存在一些共同的機制，常同時存在，又相互促進。國外研究報道，衰弱增加老年心血管疾病的發病率，且與病人的不良預后有關[3]。我國是心血管疾病的大國，衰弱合并心血管疾病的病人在未來的老齡化社會將越來越多，本文旨在對衰弱與心血管疾病的相互聯系及發病機制等研究進展進行綜述。

1 衰弱合并心血管疾病

衰弱在老年人群中非常普遍。據報道，65歲以上人群中7%～12%存在衰弱，而在85歲以上人群，這一比例高達25%～50%[4]。因各研究納入的研究對象及衰弱評估標準不同，衰弱合并心血管疾病的總體發生率在10%～60%[3]。

1.1 衰弱合并高血壓 老年衰弱人群高血壓的發生率顯著高于老年非衰弱人群。Newman等[5]對參加美國心血管健康研究的4735名社區居民健康狀況進行分析，發現衰弱的老年居民的高血壓患病率為67.8%，高于體質健康的居民(49.8%)。收縮壓與衰弱之間存在非線性的關系，當收縮壓≥125 mmHg時，收縮壓每增加10 mmHg，衰弱患病率增加15%。Vetrano[6]等的Meta分析納入了27篇報道血壓和衰弱的關系的文章，發現衰弱人群的高血壓患病率為72%(95%CI: 0.66～0.79)，顯著高于健康人群的14%(95%CI:0.12～0.17)。北京的一項縱向老齡化研究提示，中國社區老年高血壓人群中衰弱的發生率為19.6%，且衰弱的老年高血壓病人在身體、心理和社會活動方面的表現比單純高血壓病人更差，在調整年齡和性別后，衰弱者的8年隨訪死亡率是非衰弱者的3.4倍[7]。

1.2 衰弱合并冠心病 Damluji等[8]調查了4656名參與國民健康與老齡化趨勢研究的老年人，通過Fried衰弱量表評估的總體衰弱發生率為26.0%，其中診斷為冠心病的有1213例，老年冠心病病人衰弱的發生率為28.6%，衰弱病人年齡較大，女性、少數民族、低體質量指數、慢性病(包括高血壓、肺疾病、關節炎)的發生率更高。研究者對這部分冠心病病人進行了長達6年的隨訪，與非衰弱病人相比，在6年的隨訪期內，衰弱病人老年綜合征(如癡呆、喪失獨立性、日常生活活動能力障礙、殘疾和行動能力障礙)、急診就診、再住院、死亡的發生率均較高。Bebb等[9]檢索了2000～2016年報道衰弱合并急性冠脈綜合征發生情況的文章共10篇，發現衰弱合并急性冠脈綜合征患病率中位數為31.5%(4.7%～82.4%)，且這一數字在 85歲以上的人中達到25%～50%。最為重要的是，盡管衰弱與急性冠狀動脈綜合征死亡率增加獨立相關，但衰弱病人實際選擇的臨床治療和指南推薦之間存在差距。以急性期最重要的經皮冠狀動脈介入治療(PCI)來說，衰弱人群接受的比例為6.7%～43.7%，顯著低于非衰弱者的30.4%～69.5%，這可能是因為衰弱病人一般情況差或存在不適合行PCI治療的左主干疾病、三支血管疾病或近端疾病等[10-11]。對于老年冠心病病人，無論是慢性還是急性病程，衰弱對臨床決策和臨床結局都有著較大影響，因此更為細致的護理、早期的干預、個體化的治療更為重要。

1.3 衰弱合并心房顫動 心房顫動是一種常見的心律失常，其患病率隨著年齡的增長而增加。受制于研究人群以及評估量表不同，心房顫動病人衰弱發生率報道差異很大。Villani等[12]的綜述納入了2002～2017年報道心房顫動合并衰弱的研究，發現心房顫動病人衰弱的發生率為4.4%～75.4%，而衰弱人群的心房顫動患病率為48.2%～75.4%。韓國的一項橫斷面研究納入了298例年齡超過60歲的心房顫動病人，發現老年病人合并衰弱的比例為18%，且女性病人衰弱的發生率高于男性(28%比11%)[13]。Perera等[14]和Nguyen等[15]的觀察性研究均采用REFS量表評估衰弱，結果發現衰弱在老年心房顫動病人中的發病率分別為64%和52%。衰弱對心房顫動病人的影響主要體現在預后不良以及治療決策的干預上，特別是抗凝治療。大量研究表明，衰弱合并心房顫動的病人卒中的風險更高，平均CHA2DS2-VASc評分更高[16]。衰弱可以加重心房顫動病人的癥狀，增加病人的死亡率，延長病人住院時間。治療方面，出于對病人高出血風險的顧慮，衰弱的存在減少心房顫動病人口服抗凝藥物的達標率[17]。因此，對心房顫動合并衰弱人群需要有更加個體化、全面的評估來指導治療方案，新型口服抗凝藥以及左心耳封堵術可能比傳統的維生素K拮抗劑具有優勢[18]。

1.4 衰弱合并心力衰竭 有報道稱門診心力衰竭病人合并衰弱的發生率為19%～52%，這一比例遠遠高于無心力衰竭的社區老年受試者[19]。Denfeld等[20]的Meta分析納入了全球26項研究的6896例病人，發現心力衰竭合并衰弱的總體發生率為44.5%，且在使用多維評估的研究中高達47.4%。衰弱在不同心力衰竭類型中的發生率也略有差異：與射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)相比，射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)病人的衰弱患病率更高，為60%～90%，這可能因為HFpEF相較HFrEF病人年齡更大，心房顫動的發生率更高，共病負擔更重[19]。衰弱合并心力衰竭的病人臨床結局較差，住院負擔較高，相關醫療費用較高[21]。因此，未來需強調將衰弱評估納入心力衰竭的預后和治療模型，以促進更全面的管理方法。

1.5 衰弱合并心臟手術 隨著老年人預期壽命的增加以及手術技術的發展，接受各類型心臟手術(心臟瓣膜置換術、成形術，冠狀動脈旁路移植術等)的老年病人數量逐年增加。Lee等[22]的研究納入了2004～2007年在加拿大伊麗莎白健康中心行急診和擇期心臟手術的3826例病人，結果顯示4.1%的行各類心臟手術的病人合并衰弱，其住院死亡率是非衰弱病人的1.8倍。值得注意的是，Lee等的研究將衰弱定義為行走依賴、日常生活能力殘疾或被診斷為癡呆，其定義較為嚴格并偏向于殘疾而非衰弱。Sundermann等[23]對送入其中心的400例年齡超過75歲行心臟手術的病人進行問卷調查，發現衰弱的總體發生率為50%，且行經皮主動脈瓣置換術的病人衰弱的發生率顯著高于行冠脈血運重建及其他瓣膜手術的病人(P<0.05)。Afilalo等[24]納入了152例年齡超過70歲行心臟手術的病人，發現使用步態速度評估衰弱時，衰弱的發生率為46%；而使用Fried量表時，衰弱的發生率為20%。近年來，與衰弱相對應的生理學年齡這一概念的提出解釋了老年病人心臟手術結局的異質性。相較于傳統心臟手術風險評分(如STS-PROMM)，增加了衰弱之后的模型可以更好地對行心臟手術的老年病人進行風險-收益評估。

2 衰弱和心血管疾病的共同發病機制

衰弱和心血管疾病存在共同的危險因素，包括吸煙、缺乏運動、營養不良、社會和心理壓力過大、低學歷、應用多種藥物、較多合并癥等[25]。從長遠來看，缺乏運動是衰弱和心血管疾病共同的、最主要的危險因素。國外的一項研究對66萬普通人群進行了平均14.2年的隨訪，發現習慣久坐、從不運動的人隨訪期內的死亡率最高[26]。運動和死亡率之間存在明顯的非線性關系：隨著運動的適度增加，死亡率大幅度降低。在心血管疾病病人中，體育運動多的人較運動少的人死亡率更低，在久坐、高心血管疾病風險、伴有呼吸困難癥狀的人群中,這一差距更為顯著[27]。對于老年人群，運動除了具有改善胰島素抵抗、減輕炎癥、減少肥胖等常規心血管獲益，還可以顯著增強肌肉力量和耐力，減少骨質疏松、骨折的發生。大量研究證實，衰弱人群骨骼和肌肉代謝激素水平下降，包括睪酮及其前體脫氫表雄酮、甲狀旁腺激素、維生素D和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等[28]。相關激素的替代療法已被證明能夠改善身體衰弱的表現，增加肌肉和骨骼質量，逆轉衰弱狀態[29]。

炎性衰老(inflamm-aging)是一種輕度、無癥狀的系統慢性炎癥狀態，表現為促炎性反應的因子升高和抑制炎性反應的因子減少。炎癥廣泛參與血管氧化應激、鈣化、結構重塑、調節血管功能，在衰弱和心血管疾病中具有共同的病理生理學通路，大大增加衰弱合并心血管疾病的發生率[30]。較高的炎癥水平一方面通過血管炎癥、內皮功能障礙和氧化應激促進心血管疾病，特別是高血壓、動脈粥樣硬化的發生發展。另一方面，慢性炎癥引起的炎性衰老對肌肉骨骼內分泌、心血管和血液系統也產生著直接或間接的影響，從而導致衰弱發生。例如炎癥可以通過抑制IGF-1減少肌肉的合成和穩定，干擾支鏈氨基酸的攝取，直接影響肌蛋白合成、肌肉的供能[31]。白細胞介素-6、C反應蛋白和腫瘤壞死因子α等炎癥因子還可誘導破骨細胞和成骨細胞分化，導致骨密度降低，骨質疏松，顯著增加老年人骨折風險[32]。在衰弱和心血管疾病病人中，炎性介質如白細胞介素-6、C反應蛋白和腫瘤壞死因子α的水平升高[33]，且其水平的增加也被證實與衰弱的許多重要組成部分相關，包括下降的肌肉質量、握力、骨量[34]。

隨著我國人口老齡化，衰弱的發病率迅速增加。衰弱與心血管疾病常同時存在，相互促進，并具有共同的病理生理學機制。對于臨床醫生而言，了解心血管疾病合并衰弱的情況可以更好地評估老年病人的生理儲備，有助于制定以病人為中心的治療方案，是未來我國老年心血管疾病精準化治療的重要部分。對衰弱的早期預防、識別和干預，在一定程度上可以改善心血管疾病病人的預后。結合近期美國心臟病雜志提出的衰弱三級預防策略[35]，對于普通老年人群，建議通過積極運動、合理飲食、必要的藥物和心理社會干預來進行一級預防；對于出現衰弱(前)表現的老年心血管病人群，需通過二級、三級預防以逆轉或延緩衰弱進展，包括加強照護，制定緊急事件預案，制定個體化治療方案，同時積極進行運動和康復訓練、加強營養支持、心理疏導和干預，改善這部分病人的生活質量和預后。