藥物臨床試驗受試者招募的主要問題及倫理審查要點

張 雷，郝純毅,李 潔

(1 北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學倫理委員會,惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室,北京 100142；2 北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科,北京 100142；3 北京大學腫瘤醫院肝膽胰外科,北京 100142)

藥物臨床試驗需要招募適合的健康人或者臨床患者(以下統稱為“受試者”)驗證新藥的安全性和有效性，受試者招募是整個藥物臨床試驗過程中非常重要和富有挑戰的環節之一，有時候甚至直接影響試驗的進度和最終結果[1]。受試者招募是受試者參加藥物臨床試驗的開始，是對藥物臨床試驗適合的、有興趣的受試者進行募集的行為，募集時需要充分尊重受試者的隱私權，并且在受試者充分知情和同意的前提下進行。為保護受試者的合法權益，所有藥物臨床試驗的受試者招募材料都需要經過醫學倫理委員的審查和批準后方可公開使用，同時在招募過程中，招募材料的任何修改，也必須再次提交至醫學倫理委員會審查[2]。本文主要探討受試者招募的基本原則、招募過程中存在的主要問題和倫理審查的重點內容，為規范受試者招募和保護受試者權益提供科學參考和建議。

1 受試者招募基本原則

受試者招募的基本原則主要包括公平性原則、代表性原則和自愿性原則，招募的整個過程都應該遵循這三大原則。

1.1 公平性原則

藥物臨床試驗受試者招募的公平性原則主要體現在試驗受益公平享有與負擔的共同承擔。任何一位受試者都可以公平獲得和享有試驗產生的受益，包括個體臨床癥狀改善等的直接受益和對所有患者都有利的間接受益。另外，受試者招募還需要讓每一位受試者的負擔不大于藥物臨床試驗需要承擔的平均負擔，這對于個體受試者來說尤為重要，因為擴大任何一位受試者的試驗負擔都不符合受試者權益保護原則[3]。

1.2 代表性原則

代表性原則是藥物臨床試驗受試者招募必須考慮的重要原則之一，任何藥物臨床試驗都要求參加研究的受試者在性別、年齡、民族等方面能夠有很好的代表性，以減少和避免對試驗結果產生的各種偏倚影響，使結果能夠更加真實反映實際情況并應用于所有目標人群[4]。因此，在受試者招募過程中，考慮所研究疾病的特點的同時，應選擇最具有代表性的受試者作為研究對象，能夠最大限度地代表目標人群。

1.3 自愿性原則

自愿性原則要求研究者充分告知研究的試驗性質和試驗風險、受試者充分理解試驗目的、需要自身配合的注意事項、試驗潛在的風險和獲益的前提下，完全發自內心意愿選擇參加藥物臨床試驗[5]。要盡量避免申辦者或者研究者有意對部分安全信息進行隱瞞、形成雙方信息不對等的情況下，誘導受試者不是出于真正意義上的自愿選擇參加臨床試驗。

2 招募形式及招募材料的主要內容

受試者招募的主要形式包括招募廣告、招募海報、招募傳單、電話招募、電臺招募、電視招募、患者介紹等傳統方式，以及微信、微博、公眾號、招募公司的招募網站等新的方式。招募材料是受試者參加藥物臨床試驗之前了解試驗信息的交流載體，主要內容要全面、言簡意賅、通俗易懂，應包括藥物臨床試驗的必要信息，不能包含夸大藥物療效或提供免費檢查、高額補助等誤導性和誘導性內容[6]。招募材料的主要內容通常包括但不限于以下內容：藥物臨床試驗的名稱、已經獲得審批的部門和機構(通常為國家藥品監督管理局和所在研究中心的醫學倫理委員會)、試驗的研究目的(應特別強調研究是區別于普通臨床治療的臨床試驗性質)、受試者的招募范圍(入選標準和排除標準)、參加研究的時間、招募起止時間、受試者需要配合的注意事項、研究的聯系人、聯系方式和聯系地址等。

3 受試者招募存在的主要問題

3.1 受試者來源復雜、層次多樣

藥物臨床試驗招募的受試者來源復雜，層次多樣，不同性別、不同年齡、不同職業、不同文化程度和收入水平的患者均符合試驗方案要求。對于育齡期女性，需要特別注意對其說明處于懷孕期或在研究期間受孕，干預措施或治療可能對胚胎或胎兒造成目前無法預知的風險[7]。對于年輕、文化程度高，或者有醫學背景的受試者群體，比較容易理解試驗目的和試驗流程，其年齡、身體一般狀況、依從性又比較理想，屬于高質量受試者群體。對于文化程度相對較低、流動性強，或者理解能力相對較差的受試者，通常不能認真閱讀和仔細理解試驗目的、注意事項、試驗風險等內容，存在依從性不佳，容易忽略試驗風險的情況，關鍵時刻無法有效維護其自身權益[8]。

3.2 招募形式多樣化產生的問題

受試者招募形式的多樣化有利于更快速地招募到足夠的受試者，但也會產生一系列問題，增加管理難度。傳統的招募方式，例如招募廣告、招募海報、招募傳單等通常在醫院、社區宣傳欄的醒目位置張貼、發放、宣傳，患者介紹的招募形式雖然可以避免研究團隊對受試者的主觀影響，但也在一定程度上限制了獲取招募信息的人群范圍，難以確保招募材料傳達至最合適的潛在人群，影響了招募的入組速度和目標人群的代表性。隨著網絡信息技術與專業需求的發展，微信、微博、公眾號、招募公司等新的招募途徑應運而生，被越來越廣泛地應用在受試者招募中，這些方式可以快速、便捷、專業地把試驗招募信息傳達給更多潛在人群，幫助他們了解藥物臨床試驗，達到高效、高質的招募效果，但這類新的招募形式產生了一定問題[9]。新招募方式受試人群雖來源廣泛，但流動性大，有些受試者參加試驗的目的就是為了獲取試驗的現金補償等，甚至會產生部分專門以獲取試驗經濟利益為主要目的的中介團體與公司。此類受試者為了滿足入選標準參加臨床試驗，刻意隱瞞年齡、疾病史、用藥史、變態反應史等關鍵信息，有些受試者甚至同時參加一項以上的臨床試驗，這樣不僅給受試者個人健康帶來潛在安全隱患，還會影響試驗結果，無法反映出試驗藥物的真實療效。

3.3 知情同意書內容不完整、知情同意過程不夠規范

知情同意書是受試者知情并同意自愿參加藥物臨床試驗的證明文件，是受試者參與臨床試驗過程中維護自身權益的法律依據。受試者知情并同意，簽署知情同意書的過程也是受試者招募過程中的重要環節。知情同意書應通俗易懂、易于被受試者理解，內容要完整，重點描述參加試驗可能給受試者帶來的各種潛在風險，受試者可能的獲益，受試者可以獲得的補償和賠償，申辦者是否已經為試驗購買了保險，受試者的個人隱私保護等[10]。目前部分藥物臨床試驗的知情同意書存在內容不夠完整、對試驗風險的介紹不夠明確和詳盡，對受試者的補償和賠償不太合理等問題。受試者的知情同意過程應符合申辦者和研究者完全告知，受試者充分理解并自愿選擇是否參加試驗的原則。然而部分藥物臨床試驗的知情同意過程不夠規范甚至流于形式，主要表現在：①研究者批量集中為受試者介紹試驗并完成知情同意，知情同意介紹不夠全面和具體，解釋不夠清楚；②口頭知情同意，研究者并沒有讓受試者仔細閱讀知情同意書，受試者對試驗風險和自身權益獲知不足；③研究者對試驗藥物的不良反應和試驗存在的潛在風險輕描淡寫、避重就輕，甚至故意隱瞞，雙方知情同意內容理解不對等；④研究者沒有給受試者留下充足的考慮時間，導致受試者沒有充分慎重考慮是否簽署知情同意書參加試驗；⑤部分受試者因專業水平和其他各種原因，沒有認真閱讀并充分理解知情同意書的內容，對試驗受益和風險理解不足，必要時無法有效保障自身權益。

4 受試者招募的倫理審查

受試者招募的倫理審查主要包括受試者選擇的審查、招募材料的審查、招募方式的審查、知情同意過程的審查、弱勢群體招募的審查等。

4.1 受試者選擇的倫理審查

受試者選擇主要審查是否符合公平性原則、代表性原則和自愿性原則。藥物臨床試驗受試者招募要求試驗受益公平享有與負擔的共同承擔，參加研究的受試者在性別、年齡、民族等方面能夠很好地代表所對應群體的全人群，使試驗結果真實反映實際情況并適用于所有目標人群，同時還要求研究者充分告知研究的試驗性質和試驗風險、受試者充分理解試驗目的、需要自身配合的注意事項、試驗潛在的風險和獲益，完全出于內心意愿選擇參加藥物臨床試驗。

4.2 招募形式與招募材料的倫理審查

研究者/申辦者需要將所有招募材料遞交至倫理委員會審核，不同招募形式決定遞交材料的不同，主要包括但不限于以下內容：招募廣告、招募海報、招募傳單等需要張貼的材料需要遞交全套紙質版材料，電話招募需要遞交紙質版材料，電臺招募需要遞交音頻文件和紙質版材料，電視招募需要遞交視頻資料和紙質版材料，微信、微博、公眾號、招募網站等需要遞交電子版清單的全套打印件。同時，倫理委員會還應該審核招募形式是否存在侵犯受試者隱私的情況，是否能夠準確覆蓋目標人群。倫理委員會對招募材料的倫理審查，應根據不同招募形式，主要審查試驗目的是否明確、信息是否全面、激勵補償是否合理、有無強迫用語、有無誘導性用語(專屬醫學服務團隊、免費綠色通道、高額經濟補助等)、材料內容與試驗的研究方案和知情同意書是否一致[11]。同時，還要重點審查材料是否明確為試驗性質，避免使用“新藥”“新療法”等誤導受試者的用語以及對試驗藥物安全性和有效性的任何描述。

4.3 知情同意過程的倫理審查

知情同意過程的倫理審查主要審查知情同意書是否通俗易懂、內容是否完整、是否易于被受試者理解，受試者是否被告知研究的“試驗”性質，是否被詳細告知試驗需要配合的各種注意事項和潛在風險，受試者的健康和權益受到影響時是否能夠得到及時有效的治療和合理賠償，受試者的隱私是否得到尊重和保護，受試者是否享有在臨床試驗任何階段都可以隨時退出試驗的權利且不會受到任何歧視和區別對待，整個知情同意過程是否充分尊重受試者的自主意愿，在其充分知情并且同意的情況下選擇參加試驗等[12]。

4.4 弱勢群體受試者招募的倫理審查

弱勢群體是相對或絕對沒有能力保護自身利益的人群，一般包括兒童、孕產婦、晚期腫瘤患者、文盲等低文化水平者、貧困人群等弱勢群體。參加受試者招募，倫理審查應當充分考慮此類人群的自身特點，在知情同意尤其是受試者權益及隱私保護等方面給予特殊的關注。兒童屬于未成年人，參加受試者招募一般需要有成年法定監護人陪同參加，招募過程需要重點強調其權益保護，倫理審查招募過程時要特別關注試驗選擇兒童作為受試者是否必需和具有不可替代性，研究方案和知情同意書對兒童的風險是否最小、獲益是否最大，是否兼顧了兒童的心理感受及隱私保護等[13-14]。對晚期腫瘤患者招募過程的倫理審查應重點關注受試者本身是否已經缺乏臨床現有的有效療法，身體一般狀況是否能夠耐受試驗藥物的各種不良反應和必需的檢查，試驗藥物是否對其疾病進展有一定的幫助，風險相對于獲益是否更小等[15]。對于低文化水平和貧困人群，倫理審查招募過程應重點關注他們對試驗的風險和需要配合的注意事項是否已經充分理解并知情同意，以避免其權益保障受到影響，還應關注這類人群的流動性，是否受到包括免費藥物、免費檢查、經濟補償等誘惑參加臨床試驗而忽視了自身健康等權益的保護。對上述弱勢群體的倫理審查應該從研究者/申辦方遞交材料時就重點關注，如果遞交的材料中明確顯示擬招募的受試者人群包括上述弱勢群體，就要重點審核招募弱勢群體作為受試者是否必需，不可替代；同時，重點關注在研究方案和知情同意書等材料中是否有關于這部分人群的保護措施，以及保護措施是否合適。

5 小結

能否快速、高效招募到符合試驗需求、數量充足且具有代表性的受試者直接影響試驗的進度和最終結果，整個招募過程應當引起研究者、申辦者在內的各方人員的高度重視，認真準備合格的招募材料，合適的招募形式，制定詳細、完善的招募流程，以保證高效和高質量地完成整個試驗的受試者招募。醫學倫理委員會應該充分發揮倫理審查和批準的重要職能，從科學性和倫理學角度，對受試者招募的整個過程進行認真審查，做好受試者健康和權益的保護工作，以促進藥物臨床試驗的順利開展。