胃癌根治術后早期并發癥的危險因素分析及列線圖模型的建立*

李虎，高飛，郭茂森，韓斌

450014 鄭州，鄭州大學第二附屬醫院 普外科

GLOBOCAN 2020統計數據報告顯示，胃癌居全球癌癥發病譜的第5位與死因譜的第4位［1］。全球43.9%的胃癌新發病例和48.6%的胃癌致死病例發生在中國，胃癌居于我國癌癥發病譜和死亡譜的第3位［2］。對于非轉移性胃癌，以胃癌根治術+D2淋巴結清掃術為代表的手術治療方式是首選的治療方案。但是，胃癌患者術后可能會出現吻合口瘺、出血、術后感染、胰瘺、頑固性呃逆等術后早期并發癥［3］。術后早期并發癥會延長胃癌患者的住院周期，使術后化療、靶向治療、免疫治療延期，甚至嚴重影響患者的遠期預后［4］。本研究旨在探究并篩選出影響術后發生早期并發癥的危險因素，基于多因素回歸預測模型建立列線圖，使預測模型可視化，可簡單、直觀地計算出臨床事件的發生概率［5］，為臨床實踐提供參考。基于預測模型，臨床醫生可評估患者發生術后早期并發癥的風險，以便及時對潛在危險因素進行積極干預，制定針對危險因素的科學、有效的治療策略，促進胃癌患者術后快速恢復，避免對長期生存產生不利影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標準：（1）病理結果顯示為胃癌；（2）行胃癌根治性切除術+D2淋巴結清掃術；（3）胃癌病灶未出現遠處轉移。排除標準：（1）腫瘤遠處轉移或手術難度大行姑息切除；（2）臨床資料或常規病理資料不完整。

本研究已通過醫院倫理委員會審批（倫審批件號：2022199）全部入組患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 臨床資料的收集及風險指標判定標準

收集患者年齡、性別、高血壓病史，糖尿病病史，術前檢驗科常規項目（血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白、白球比、中性粒細胞、淋巴細胞、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白）、手術切除方式、切口類型、手術時間、CA199值、CEA值、AFP值、中性粒細胞淋巴細胞比值、腫瘤原發部位、術中出血量、T分期，分化程度，腫瘤最大徑、淋巴結轉移、脈管癌栓等資料。

按照Clavien-Dindo分級系統，術后30天之內發生的Ⅱ級及以上的并發癥定義為術后早期并發癥，未發生早期并發癥或發生Ⅰ級早期并發癥定義為不具有早期并發癥［6-7］。Ⅰ級并發癥指術后非正常恢復過程，但不需使用除鎮痛、利尿和電解質以外的藥物治療或外科治療等；Ⅱ級指Ⅰ級并發癥以外的藥物治療，包括輸血和全腸外營養；Ⅲ級指需要手術或介入治療的并發癥；Ⅳ級指危及生命的并發癥，包括中樞神經系統并發癥，需要重癥醫學科管理；Ⅴ級為術后死亡［8］。

1.3 列線圖預測模型的構建

應用R 4.2.0軟件進行分析，聯合多因素分析結果中P ＜ 0.05的危險因素，運行R軟件的“rms”軟件包構建胃癌術后早期并發癥的列線圖預測模型，結局變量為胃癌根治術后發生早期并發癥的風險，依據單一危險因素對應列線圖上方的分值刻度得到該因素分值，綜合納入各危險因素評分得到最終得分，最終得分對應的值即為該列線圖模型預測胃癌根治術后早期并發癥的發生概率，總得分越高說明患者術后早期并發癥出現的風險越高。使用Bootstrap法對列線圖預測模型進行內部驗證，自動重復抽樣1 000次。模型的辨別能力通過計算一致性指數（C-index）衡量。繪制校準曲線評估預測事件結局與實際事件結局的一致性。繪制ROC曲線和計算AUC檢驗內部驗證中列線圖模型的預測效能。采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗判別模型的擬合效果。以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

1.4 統計學方法

應用SPSS 26.0軟件進行統計分析。正態分布的連續變量資料用均數±標準差表示，偏態分布的連續變量資料用中位數（四分位數間距）表示。分類變量資料用相對數（%）表示。單因素分析采用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或χ2檢驗；單因素分析結果P ＜ 0.05的變量納入二元Logistic回歸模型，明確胃癌早期術后并發癥的獨立危險因素。P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 胃癌根治術后并發癥發生情況

本研究共納入340例胃癌患者，84例（24.7%）發生了術后早期并發癥。包括：（1）腹腔并發癥57例：12例吻合口瘺，給予禁食水、抗感染、引流管沖洗等治療后逐漸好轉；5例腹腔出血，給予輸血、止血藥物等保守治療后好轉；2例胰瘺，囑禁食水、抑制胰腺分泌、胰酶活性等對癥處理后好轉；4例術后胃癱，留置胃管、給予全胃腸外營養療法等治療后好轉；10例頑固性呃逆，給予胃腸減壓、促胃腸動力藥物治療后好轉；2例乳糜漏，給予腹腔引流，禁食水，給予腸外營養支持等治療后好轉；8例切口感染、12例切口脂肪液化，給予加強引流、換藥后好轉；2例術后腹瀉，給予禁食水、補液、抗感染藥物等治療后好轉。（2）胸腔并發癥11例：5例胸腔積氣積液，給予胸腔閉式引流等治療后好轉，6例肺部感染，給予抗感染藥物治療后好轉。（3）其他并發癥16例：4例貧血，給予營養支持、輸血治療后好轉；1例房顫，給予地高辛等藥物控制心室率后轉入心內科繼續治療；2例完全性右束支傳導阻滯，給予營養心肌藥物治療后好轉；3例持續高熱，血培養陰性，給予經驗性抗菌藥物治療后好轉；1例頸內靜脈血栓，給予抗凝等治療后好轉；5例麻醉清醒晚，轉至ICU監護治療后好轉。

2.2 胃癌根治術后早期并發癥發生的危險因素分析

單因素分析：患者年齡≥60歲、切口類型為開放、手術時間≥270 min、甘油三酯水平、腫瘤最大徑≥5 cm、前白蛋白 ＜ 250 mg/L與術后早期并發癥有關（均P ＜ 0.05）（表1）。將上述單因素納入二元Logistic回歸分析，結果顯示：切口類型為開放、手術時間≥270 min和前白蛋白 ＜ 250 mg/L是胃癌根治術后早期并發癥發生的獨立危險因素（均P ＜ 0.05）（表2）。

表1 340例胃癌根治術后患者基本資料描述分析Table 1．Basic Data of 340 Cases after Radical Gastric Cancer Resection

表2 340例胃癌根治術后發生早期并發癥的多因素分析Table 2．Multivariate Logistic Regression Analysis of Early Complications after Radical Gastrectomy for Gastric Cancer

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2.3 列線圖模型的建立

運用R軟件，將切口類型為開放、手術時間≥270 min和前白蛋白 ＜ 250 mg/L聯合構建列線圖預測模型（圖1）。列線圖預測模型采用Bootstrap法，自動重復抽樣1 000次進行內部驗證，C-index值為0.720，說明模型具備較好的區分度。繪制ROC曲線顯示，前白蛋白、切口類型、手術時間、列線圖模型的AUC值分別為0.608（95%置信區間 = 0.513 ～ 0.702）、0.588（95%置 信 區 間 = 0.492 ～ 0.684）、0.609（95%置 信 區 間 = 0.508 ～ 0.711）、0.720（95%置 信 區 間 = 0.633 ～ 0.807），表明該列線圖模型相對于前白蛋白、切口類型、手術時間單一預測具有更好的預測準確性（圖2）。校正曲線表明，列線圖模型的預測結果和實際結果之間具備良好的一致性（圖3）。該列線圖模型的擬合優度判斷采用Hosmer-Lemeshow檢驗，結果顯示，P = 0.981，說明基于本研究構建的列線圖模型擬合優度較好。

圖1 影響胃癌根治術后早期并發癥發生的列線圖預測模型Figure 1．Nomogram Prediction Model for Early Complications after Radical Gastrectomy

圖2 各危險因素及列線圖預測模型的ROC曲線Figure 2．Receiver Operating Characteristic Curves of Risk Factors and a Nomogram Predicting Model

圖3 列線圖預測模型的校正曲線Figure 3．Calibration Curve of the Prediction Model of a Nomogram Model

3 討 論

手術切除是胃癌治療的核心方案，當代胃癌的外科手術治療具有精準化、微創化等特點，患者術后早期并發癥的發生情況較前明顯改善。但是臨床工作者仍要重視術后早期并發癥帶來的一系列影響，積極發現并有效干預影響術后早期并發癥發生的危險因素，對患者的后續治療及術后恢復就顯得尤為重要［9］。

本研究結果表明，術前前白蛋白濃度是預測胃癌患者術后早期并發癥的有效指標，前白蛋白濃度越低，術后不良事件的發生率越高。此外，本研究進一步確定250 mg/L的前白蛋白臨界值，當術前患者前白蛋白低于這一數值時，提示臨床醫師加強患者圍手術期營養支持治療，給予抗炎、保肝治療。前白蛋白是反映機體營養狀況的指標和免疫狀態的標志，營養不良與免疫功能的降低關系十分密切，營養不良將會減弱機體的抗腫瘤免疫力。與白蛋白相比，前白蛋白能更好地反映近期的蛋白質水平，具有更高的靈敏性［10］。低前白蛋白水平與術后早期并發癥的關系尚不清楚，可能與癌癥的相關炎癥狀態有關。炎癥因子腫瘤壞死因子α、白細胞介素1和白細胞介素6，導致高敏C反應蛋白（highsensitity C-reactive protein，hs-CRP）生成增加，前白蛋白水平較低的患者hs-CRP水平較高，作為一種負性急性期蛋白，前白蛋白的合成在炎癥狀態下受到抑 制［11-12］。有研究提示：術前前白蛋白水平可預測胃癌術后感染性并發癥，術后并發癥發生率隨C反應蛋白的升高和前白蛋白濃度的降低而顯著升高，是胃癌患者預后的獨立危險因素［13］，與本研究結果較一致。

既往研究顯示，腹腔鏡技術明顯改善術后早期并發癥發生情況，提高胃癌患者的臨床療效［14］。腹腔鏡技術有著腹部切口小、視野放大的優勢，有助于術者清晰判斷解剖層次、結構，從而減小手術操作難度，減少因視野受限引起的出血，加速患者術后康復。本研究結果顯示，切口類型為開放是術后發生早期并發癥的獨立危險因素，開放組并發癥發生率為28.44%，明顯高于腹腔鏡組18.60%。與開放手術相比，腹腔鏡組可減少術中出血量，減輕術后切口疼痛，減少吞咽困難、進食明顯受限的發生，縮短術后住院時間［15-17］。Lian等［18］分析了2 966例接受不同切口類型胃癌根治術患者的術后并發癥發生情況，結果表明腹腔鏡胃癌根治術組術后肺部感染、手術切口并發癥的發生率顯著低于開放式胃癌根治組［18］。

本研究顯示，手術時間≥270 min增加術后早期并發癥的發生率。手術時間的延長，可能與解剖層次不清、術中出血量多以及手術切除范圍大等有關，且增加患者手術創傷的風險。全麻手術時間的延長，意味著呼吸機機械通氣時間延長，導致肺過度擴張和氣道黏膜損傷，進而增加了肺部并發癥的發生。手術時間＞5 h的患者肺部并發癥風險是手術時間 ＜ 3 h患者的6倍［19］。既往研究顯示手術時間是腹部手術后肺部并發癥發生的獨立危險因素［20］。國內學者孫娟等［21］的研究表明，手術時間≥222 min是影響胃癌根治術后早期并發癥發生的危險因素。

綜上所述，前白蛋白 ＜ 250 mg/L、手術時間≥ 270 min、切口類型為開放是胃癌根治術后發生早期并發癥的危險因素，本研究據此構建出具有較好擬合優度的列線圖預測模型，可用于評估術后早期并發癥發生風險并制定治療方案。對于具有術后早期并發癥風險的患者應結合每個危險因素，開展個體化治療，術前制定營養支持方案，經驗豐富的臨床醫生可優先考慮行腹腔鏡手術，減少因手術時間過長帶來的創傷，術后給予必要的抗炎治療。列線圖模型以簡單直觀的圖表形式，直觀地顯示出臨床事件的風險，有利于臨床醫生及時預防及診斷術后早期并發癥［22-23］。ROC曲線的AUC值為0.720，表明本研究建立的列線圖模型能夠較為準確地評價胃癌根治術+D2淋巴結清掃術后早期并發癥發生情況。本研究仍存在一些不足之處，首先，本研究采用內部驗證的方法，如果建立一組外部數據驗證預測模型的準確性將更具優勢。第二，考慮本研究預測模型基于單中心研究得出，后續仍需多中心、擴大樣本量對模型進行優化。

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