保留中央凹或標準內界膜剝除聯合玻璃體切割術治療近視牽引性黃斑病變的Meta分析

柴宛璇，游志鵬，胡寒英，趙永吉，蘇曉涵

0 引言

病理性近視是指與鞏膜、脈絡膜和視網膜退行性變化相關的高度近視，與視網膜的萎縮性、牽引性和新生血管性病變密切相關[1]。近年來隨著光學相干斷層掃描技術的發展，病理性近視后極部視網膜的異常結構逐漸清晰并得到重視。Panozzo等[2]首次提出近視牽引性黃斑病變(myopic traction maculopathy,MTM)一詞來描述病理性近視眼的中心凹牽引變化，主要包括視網膜劈裂、中央凹脫離、黃斑裂孔伴或不伴視網膜脫離等改變。MTM的發病機制主要包括不完全玻璃體后脫離、視網膜前膜、內界膜僵硬等引起的內向牽引力和后鞏膜葡萄腫、眼軸延長等引起的外向牽引力[3-9]。隨著近視人群發病率逐年升高，MTM需引起高度重視。

標準內界膜剝除術(complete internal limiting membrane peeling,CMIP)即剝除血管弓內的全部內界膜，理論上能徹底解除視網膜前牽引，改善視網膜順應性，更好地貼合后鞏膜葡萄腫[10]，是目前臨床上廣泛應用的術式之一，但因病理性近視患者眼底視網膜菲薄的特性，器械對黃斑區菲薄的視網膜易造成機械牽引導致中心凹組織缺失[11]，術后可能出現全層黃斑裂孔(full-thickness macular hole,FTMH)甚至視網膜脫離，限制了該手術的發展。在此基礎上，日本學者[12]提出保留中心凹的內界膜剝除術(fovea-sparing internal limiting membrane peeling,FSIP)，認為保留中心凹Müller細胞的結構有助于提高中心視敏度并減少術后并發癥的發生。近些年來，這兩種術式均廣泛應用于治療MTM，但療效仍存在一些爭議。本研究采用系統評價的方法，旨在比較MTM患者玻璃體手術中不同內界膜處理方式的療效及安全性，為臨床應用提供參考依據，現將結果報告如下。

1 材料和方法

1.1材料計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數據庫。收集有關玻璃體切割術聯合FSIP或CMIP治療MTM的對比研究。發表時間限定為2000-01-01/2022-07-01。中文檢索詞為黃斑病變、視網膜劈裂癥、黃斑裂孔、視網膜前膜、視網膜脫離、近視、內界膜、玻璃體切割術、中心凹。英文檢索詞為myopic traction,retinal detachment,epiretinal membrane,retinoschisis,vitreomacular,retinal perforations,myopia,vitrectomy,internal limiting membrane peeling,fovea-sparing。選定的關鍵詞被用作自由詞、截斷詞和主題詞，進行交叉匹配。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。納入標準：(1)研究對象：近視度數>-6.0D且伴有中央凹牽引性疾病患者；(2)干預措施：玻璃體切割術聯合FSIP或CMIP的對比；(3)結局指標：主要指標包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)的變化值、視網膜中央凹厚度(central foveal thickness,CFT)的變化值和術后FTMH發生率，次要指標包括視力改善率和黃斑區解剖復位率；(4)隨訪時間>6mo。排除標準：(1)非干預措施對照、單臂研究、綜述或病例報告；(2)無法提取數據或數據無法計算的研究、摘要、信件、社論和會議記錄；(3)針對同一研究人群重復發表的文獻，只選擇最新最全的資料。

1.2方法數據提?。河蓛擅芯空邌为氝M行篩選文獻并評估，提取作者姓名、發表年份、試驗類型、國家、患眼數量、疾病類型、手術方式、眼內填充物、隨訪時間和結局指標等測量結果。提取數據后相互核對，如有分歧，咨詢第三方尋求判斷。質量評估：由兩名評價員按照Newcastle Ottawa Scale(NOS)評估風險量表對納入研究進行證據分級，該量表提供了總共9顆星的分數。連續收集且有代表性的病例、與暴露組來自統一人群、可靠的檔案記錄或架構式訪談、研究開始時無研究對象發生終點事件、盲法獨立評價或檔案記錄、隨訪時間足夠長及隨訪完整均可記1分，控制了重要的或其他的混雜因素可記2分。5分及以上表明研究質量相對較高。

統計學分析：采用RevMan5.4統計軟件錄入數據進行統計學分析，二分類變量采用RR值作為效應值指標，連續性變量則采用加權平均數比較。通過進行χ2檢驗和I2計算分析異質性，當I2<50%和P>0.05時表示納入的研究無明顯異質性則采用固定效應模型進行分析。而當I2>50%和P<0.05提示有較大的異質性，采用隨機效應模型合并效應量。當存在在明顯的異質性時，Stata16.0統計軟件進行Meta回歸和敏感性分析。Egger檢驗評估發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1文獻檢索與納入研究的結果兩名評價者獨立進行文獻檢索、篩選文獻、資料提取及質量評價，初步確定了244篇文獻，刪除重復文獻后共142篇。根據閱讀文章標題和摘要，排除74篇文獻，其中31篇與本研究內容無關，另外43篇為綜述、薈萃分析、病例報告或會議摘要。對剩余68篇文獻進行全文評估，其中49篇研究為非干預對照或研究目的、對象不符合納入標準，7篇研究無法獲取原始數據被排除在外。其余12項符合我們納入標準的研究[12-23]均被納入了最終的薈萃分析，見圖1。其中，2篇[16,20]為前瞻性病例對照研究，10篇[12-15,17-19,21-23]為回顧性隊列研究；3篇[16-17,22]由中文撰寫，9篇[12-15,18-21,23]由英文撰寫。

圖1 文獻篩選流程及結果 *：知網(n=49)、萬方(n=5)、維普數據庫(n=16)、PubMed(n=41)、Embase(n=57)、Cochrane Library(n=17)、Web of Science(n=57)。

2.2納入研究的文獻特征與偏倚風險評估納入研究的12項[12-23]研究共涉及484眼，7項[16-22]研究高度近視黃斑劈裂，其余5項[12-15,23]研究MTM；結局指標分析來源于FSIP組的203眼和CMIP組的281眼；納入的研究中，1項[20]在埃及進行，4項[12,14-15,18]在日本進行，7項[13,16-17,19,21-23]在中國進行；7項[14-15,18-22]研究中使用亮藍G染色剝除內界膜，余研究[12-13,15-17,23]使用吲哚菁綠染色，其中Shiraki等[15]研究中使用兩種內界膜染色劑。除1項[20]研究未提及眼內填充物外，余11項研究[12-19,21-23]手術最后均使用無菌空氣或惰性氣體填充，見表1。文獻質量風險評估量表，見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 文獻質量評估NOS量表

2.3Meta分析結果

2.3.1兩組患者術后BCVA改善率的Meta分析結果用于統計分析時BCVA均轉換為最小角度分辨率的對數(LogMAR)。改善大于等于2行或0.2LogMAR則被認為BCVA改善，有7項研究[12-15,17-18,21]285眼描述BCVA改善率，研究間未發現異質性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應模型，FSIP組患者術后BCVA改善率高于CMIP組，差異具有統計學意義(RR=1.50,95%CI:1.22～1.85,P=0.0002)，見圖2，Egger檢驗證實發表偏倚較小(P=0.462)。共11項研究[12-17,19-23]469眼分析比較了BCVA的變化值，兩組患者術后視覺效果均較術前有所改善，但FSIP組患者BCVA好轉幅度更明顯,差異有統計學意義(SMD=0.52,95%CI:0.20～0.85,P=0.002)，見圖3，Egger檢驗證實發表偏倚較小(P=0.3860)。研究之間發現顯著的異質性(P=0.003,I2=62%)，采用隨機效應模型，Meta回歸評估異質性發現研究年份、疾病類型、研究類型及隨訪時間均對異質性無統計學上的影響，見表3。敏感性分析結果提示Xin等[13]為異質性的主要來源，核查該文獻設計、方法及數據統計均無明顯異常，考慮是因為研究對象的基線視力較差，排除該研究后合并分析剩余研究，兩組之間的差異仍具有統計學意義(SMD=0.32,95%CI:0.12～0.52,P=0.002)，且異質性降低(P=0.14,I2=33%)，原結果無改變。

表3 Meta回歸結果

圖2 兩組患者術后BCVA改善率的Meta分析結果。

圖3 兩組患者BCVA變化值的Meta分析結果。

2.3.2兩組患者術后FTMH發生率的Meta分析結果共有12項[12-23]研究484眼比較術后FTMH的發生率，FSIP組為0.49%(1/203眼)，CMIP組為10.32%(29/281眼)，研究之間未發現異質性(P=1.00,I2=0%)，采用固定效應模型，與CMIP組相比，FSIP組術后FTMH的發生率顯著降低，差異有統計學意義(RR=0.23,95%CI:0.10～0.54,P=0.0008)，見圖4，Egger檢驗證實發表偏倚較小(P=0.568)。

圖4 兩組患者術后FTMH發生率的Meta分析結果。

2.3.3兩組患者術后CFT變化值的Meta分析9項研究[13-14,16-17,19-23]322眼比較CFT的變化值，研究之間未發現異質性(P=0.89,I2=0%),采用固定效應模型，FSIP組與CMIP組CFT變化值之間差異無統計學意義(SMD=0.04,95%CI:-0.19～0.26,P=0.75)，見圖5，Egger檢驗證實發表偏倚較小(P=0.999)。

圖5 兩組患者術后CFT變化值的Meta分析。

2.3.4兩組患者術后黃斑區解剖復位率的Meta分析黃斑中心凹脫離復位，劈裂腔完全消失被認為黃斑區解剖復位，有5項研究[16-17,19,21-22]219眼描述了術后黃斑區解剖復位率，研究之間未發現異質性(P=0.54,I2=0%),采用固定效應模型，FSIP組與CMIP組術后黃斑區解剖復位率之間差異無統計學意義(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20)，見圖6，Egger檢驗證實發表偏倚較小(P=0.085)。

圖6 兩組患者術后中心凹完全解剖復位率的Meta分析。

3 討論

本文回顧了FSIP或CMIP均聯合玻璃體切割術治療MTM的對比研究12項共484眼，兩組患者術后解剖改善結果相似，CFT厚度變化及解剖復位率均無統計學意義，但在改善視覺效果及降低術后黃斑裂孔發生率上，FSIP術明顯優于CMIP術。

VanderBeek等[24]通過病例觀察發現視網膜的相對不順應性是由于內界膜的生物力學硬度隨年齡增加而增加。就納入的所有研究而言，兩種術式在改善黃斑區結構上均較術前取得了顯著改善，但在比較CFT的平均變化和解剖復位率上兩種術式并沒有統計學的差異。我們認為無論是CMIP術還是FSIP術均可以剝除僵硬的內界膜及黏連的玻璃體皮質、視網膜前膠原蛋白及細胞成分構成的彈性支架、視網膜前膜等結構[25-26]，解除視網膜前結構對黃斑的牽引，促進視網膜復位。由于切向牽引被認為是MTM發展的主要因素，因此保留的內界膜應該足夠小以釋放中央凹周圍的所有牽引力[27]。目前對于保留中央凹內界膜面積尚無一致結論，最早提出該術式的Shimada等[12]保留了1個視盤直徑的內界膜區域，后Ho等[23]保留300～500μm直徑的中心凹內界膜，應佳等[16]繼續將直徑縮小至200μm，這些研究結論認為保留內界膜范圍不夠小可能會在術后引起收縮造成黃斑水腫影響視力。由這些研究結論我們可以推測保留下來的中央凹內界膜直徑對于黃斑區結構的預后影響不大，當然隨著保留面積越小，對術者和器械的要求也就越高。

盡管在結構改善上我們沒有觀察到差異，但在BCVA的平均變化和改善率上，FSIP顯現了統計學上的優勢。這與此前的薈萃分析結果一致[28-29]。因研究對象術前BCVA存在較大差異，且隨訪時間不一致，故結局指標中我們沒有納入隨訪最終BCVA，而是選擇了BCVA的平均變化值進行比較。Baba等[30]曾報道術后視力的恢復與光感受器內外段及外界膜完整性等正常中心凹形態的存在密切相關，這與我們的結果似乎是相矛盾的。這是因為視敏度還取決于黃斑中心凹處的Müller細胞的完整性，Müller細胞是橫跨整個視網膜的放射狀神經膠質細胞，具有高折射率、光定向的特點，能以最小的失真和低損失介導視網膜的圖像傳輸，起到視纖維的作用[31]。除視覺傳導外，Müller細胞同樣可以維持視神經纖維束緊密連接，CMIP術損傷中央凹結構會導致視神經纖維失去結構支持，可能造成視神經纖維層開裂[32]，增加術后FTMH的發生率。FSIP理論上可以預防該區域的醫源性創傷，通過保留中央凹Müller細胞及其末梢的完整性及降低術后并發癥發生率來提高患者視力。因此FSIP術日益被眼底外科醫生所青睞，但Chen等[33]報道該術式中保留下來的小范圍內界膜長時間隨訪可能會出現類似黃斑前膜收縮而引起視力損傷。

此外，對于手術過程中涉及到的染料和眼內填充物也需關注。幾乎所有的生物染料均對視網膜有毒性，Li等[34]認為治療黃斑裂孔手術中使用亮藍染色視力改善率明顯高于曲安奈德、臺盼藍及吲哚菁綠。Mito等[35]曾報告因吲哚菁綠毒性致1例近視牽引性黃斑病變術后患者出現中央暗點及鼻側視野缺損。Uemoto等[36]認為高度近視眼惰性氣體填充視網膜復位成功率高，且氣體填塞時間越長，MHRD成功閉合率越高。但Yao等[37]表明黃斑劈裂術后視網膜復位所需時間約為6mo，完全視網膜復位可能更需要延長至12mo。而研究中常使用的C3F8、SF6在眼內僅存在1～2mo，無菌空氣時間則更短。當然也有Kim等[38]研究也認為有無氣體填充對于行CMIP術的黃斑劈裂患者療效相當。故目前眼內填充療效對比仍不確切。

本研究存在的局限性有：(1)納入的研究大多數是小樣本、回顧性、短時間、亞裔中的研究，這可能對結果有所影響，因此未來仍需要更大樣本、更長時間、更多人種的前瞻性研究來驗證現有結論。(2)在BCVA平均變化這一主要結果指標中也出現了較大的異質性，盡管Meta回歸及敏感性分析驗證了結論較為穩健，但缺乏對中心凹內界膜預留直徑、染料和眼內填充物等資料的數據，無法進一步行亞組分析。(3)我們對部分納入研究中以中位數表示的結局指標進行了均數及標準差的轉換以擴大分析。

綜上所述，本Meta分析證實在治療MTM中，FSIP和CMIP相比，術后解剖改善相當且可獲得更好的視覺效果，同時預防術后黃斑裂孔的發生。未來仍需進行長時間隨訪研究證實FSIP的有效性及安全性。