阿貝西利全程管理臨床實踐

邵彬，李俏，沈松杰，郝曉鵬，程琳，郭寶良，葛潔，冀學寧，呂錚，馬杰，馬力，齊立強1，石晶1，史業輝1，尹勝杰1，王芳1，徐玲1，楊飏1，楊華1，張夕涼0，張聚良1，周金妹，賀飛

1北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院2腫瘤內科，12乳腺外科，23藥劑科，北京 100021

3中國醫學科學院北京協和醫院乳腺外科，北京 100730

4中國人民解放軍總醫院第一醫學中心普通外科醫學部，北京 100853

5北京大學人民醫院乳腺中心，北京 100044

6哈爾濱醫科大學附屬第二醫院乳腺外科，哈爾濱 150001

天津醫科大學腫瘤醫院7乳腺腫瘤一科，14乳腺內科，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060

8大連大學附屬中山醫院腫瘤科，遼寧 大連 116001

9吉林大學第一醫院腫瘤科，長春 130021

10唐山市人民醫院乳腺疾病防治中心，河北 唐山 063001

11河北醫科大學第四醫院乳腺中心，石家莊 050011

13中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科，沈陽 110001

15赤峰市醫院腫瘤內科，內蒙古赤峰 024000

16鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科，鄭州 450052

17北京大學第一醫院乳腺疾病中心，北京 100034

18北京大學腫瘤醫院乳腺癌預防治療中心，北京 100142

19河北大學附屬醫院腫瘤內科，河北省腫瘤放化療機制與規程研究重點實驗室，河北 保定 071000

20解放軍總醫院第六醫學中心普通外科，北京 100048

21空軍軍醫大學第一附屬醫院甲乳血管外科，西安 710032

22解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤學部，北京 100071

世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構發布的全球癌癥負擔數據顯示，2020年全球乳腺癌新發病例高達226萬例，已超過肺癌的220萬例，成為女性發病率最高的惡性腫瘤。研究顯示，中國女性乳腺癌的發病率和病死率雖然處于全球較低水平，但由于中國人口基數大，新發病例數和死亡病例數仍位居世界前列，女性乳腺癌發病例數占全球發病例數的11.2%，僅次于美國，且發病率增速為3.3%。最常見的乳腺癌亞型為激素受體（hormone receptor，HR）陽性（+）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性（-），約占乳腺癌患者總數的70%[1-2]。

對于晚期HR+乳腺癌患者，因內分泌治療相對于化療的不良反應更少，療效相對緩慢、持久，能明顯改善患者的生活質量，故對于HR+、無明顯內臟轉移的晚期乳腺癌患者首選內分泌治療[3]。但無論療效如何，內分泌治療都會出現耐藥現象，具體的耐藥機制尚未完全闡明，其中重要的機制包括細胞周期調控機制異常、生長因子信號通路異常等[4]。靶向治療藥物的出現為延緩甚至逆轉內分泌治療耐藥提供了新思路。

細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6抑制劑的研發開啟了內分泌治療的新格局。目前CDK4/6抑制劑包括哌柏西利（Palbociclib）、利柏西利（Ribociclib）、阿貝西利（Abemaciclib）、達爾西利（Dalpiciclib）[5]。來自美國的真實臨床實踐中，超過50%的患者一線使用CDK4/6抑制劑+內分泌治療，僅12.7%的患者一線使用化療，二線治療也有42.9%使用CDK4/6抑制劑+內分泌治療[6]。

2018年2月26日，美國食品藥品管理局（FDA）批準阿貝西利上市，與非甾體芳香酶抑制劑來曲唑或阿那曲唑聯合用于一線治療絕經后HR+HER2-晚期或轉移性乳腺癌。2020年12月30日，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準阿貝西利上市，成為國內第二個獲批的CDK4/6抑制劑。在CDK4/6抑制劑輔助治療早期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗中，MONARCH E是目前唯一取得陽性結果的研究。2021年12月31日，阿貝西利獲得NMPA批準，用于HR+HER2-、淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的輔助治療，成為國內首個且唯一被批準用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

隨著阿貝西利在國內患者使用比例的快速升高，為促進臨床醫師對于阿貝西利的臨床管理，有針對性地介紹其藥理特征、循證證據和不良事件，指導臨床醫師全周期的藥物使用、療效監測及不良反應管理有重要意義。

1 阿貝西利的作用機制及特點

乳腺癌原發和繼發內分泌治療耐藥與細胞周期蛋白D（cyclin D）-CDK4/6信號通路的異常激活有關。CDK4/6通過與cyclin D形成復合物后被激活，最終促使細胞從G1期進入S期。而CDK4/6抑制劑選擇性抑制CDK4/6與cyclin D復合物的結合，從而阻止細胞進入S期，使細胞有絲分裂停滯，抑制腫瘤細胞增殖。此外，CDK4/6抑制劑還可以阻斷上游雌激素受體（estrogen receptor，ER）信號通路，與內分泌治療存在協同增效作用，可延緩、逆轉內分泌治療的耐藥性。

阿貝西利吸收緩慢，Tmax為8 h，絕對生物利用度為45%（90%CI：40%～51%），在每天2次重復給藥后，5天內達到了穩態。阿貝西利主要通過細胞色素 P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）代謝成多種代謝產物，N-脫乙基是主要代謝產物，其他代謝產物包括N-去乙基和N-去乙基羥基，這些循環代謝產物具有活性，效力與阿貝西利相似。約81%的阿貝西利劑量通過糞便排泄，約3%通過尿液排泄。年齡、體重、性別、種族、輕中度肝腎功能損傷對阿貝西利暴露無影響[7]。

2 阿貝西利的臨床療效

2.1 早期乳腺癌

一項隨機Ⅲ期MONARCH E研究結果顯示，在HR+HER2-、淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%的早期成年乳腺癌患者中，與標準內分泌治療相比，阿貝西利聯合標準內分泌治療可明顯降低高危早期乳腺癌患者的復發風險；中位隨訪時間19個月，接受阿貝西利聯合輔助內分泌治療患者的復發風險降低 29%（HR=0.71，P=0.0009）；隨訪27個月，無浸潤性疾病生存時間（invasion diseasefree survival，IDFS）和無遠處復發生存時間（distant relapse-free survival，DRFS）的改善率得以保持；中國亞組的安全性與總人群一致，也與阿貝西利治療中國晚期乳腺癌的已知安全性一致[8]。因此，阿貝西利于2021年12月獲得NMPA批準用于HR+HER2-、淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者，這是繼HR+HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌后的又一新適應證。

2.2 復發轉移性乳腺癌

一項Ⅱ期MONARCH 1初步研究結果顯示，阿貝西利單藥在既往多線治療進展后的HR+HER2-、轉移性乳腺癌患者中有較好的療效和安全性，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達19.7%[9]。Ⅲ期MONARCH 2研究評價了內分泌治療耐藥的HR+晚期乳腺癌患者使用阿貝西利聯合氟維司群與氟維司群單藥的療效和安全性，阿貝西利聯合氟維司群治療組患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為 16.9個月，長于氟維司群單藥治療組患者的9.3個月（HR＝0.536，P＜0.001），ORR為48.1%，明顯高于安慰劑組的21.3%（P＜0.001）[10]。2019年歐洲腫瘤醫學會議上報道了整體人群總生存期（overall survival，OS）的數據，與氟維司群單藥相比，阿貝西利聯合氟維司群組患者的OS明顯延長（46.7個月vs37.3個月，HR=0.757，P=0.0137），且各亞組的生存獲益一致，包括內臟轉移患者。MONARCH 2的隨訪數據進一步奠定了CDK4/6抑制劑聯合氟維司群在原發性及繼發性內分泌耐藥治療領域的中堅地位。MONARCH 3研究結果顯示，阿貝西利聯合芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）組患者的中位PFS為28.18個月，安慰劑聯合芳香化酶抑制劑組的中位PFS為14.76個月；2018年2月，根據MONARCH 3研究獲得的顯著療效，美國FDA批準阿貝西利聯合非甾體類芳香化酶抑制劑一線治療HR+HER2-絕經后晚期乳腺癌的適應證[11]。2022年歐洲腫瘤醫學會議上報道，與安慰劑組相比，在接受阿貝西利治療的意向治療人群中，中位OS的臨床獲益延長了12.6個月（67.1個月vs54.5個月），在內臟轉移亞組的人群中，中位OS延長了16.3個月（65.1個月vs48.8個月），且仍在進一步隨訪中[12]。

MONARCH plus Ⅲ期臨床試驗的對象大部分是中國乳腺癌患者，確認了阿貝西利治療HR+HER2-晚期乳腺癌的療效[13]。而Ⅱ期隨機MONARCHER研究納入既往曾接受過至少2種抗HER2治療的HR+HER2+晚期乳腺癌患者，結果顯示，阿貝西利、氟維司群和曲妥珠單抗聯合應用顯著改善了患者的PFS和OS，分別為8.3個月和31.1個月，同時顯示出了可耐受的安全性。

3 阿貝西利的臨床應用

3.1 阿貝西利的適應證

NMPA和美國FDA均批準了阿西貝利的以下適應證：①早期乳腺癌，阿貝西利聯合內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）用于HR+HER2-、淋巴結陽性、高復發風險且Ki-67≥20%的成年早期乳腺癌患者的輔助治療。②局部晚期或轉移性乳腺癌，阿貝西利用于HR+HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌。③與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。④與氟維司群聯合用于既往曾接受內分泌治療后出現疾病進展的患者。

3.2 阿貝西利的用法

由于存在阿貝西利有效性降低的風險，應避免合并使用強效CYP3A4誘導劑；合并使用阿貝西利和CYP3A4抑制劑會升高阿貝西利的血漿濃度，如需合并使用強效CYP3A4抑制劑，請參考說明書調整劑量。注意：強效CYP3A4誘導劑包括但不限于卡馬西平、苯妥英、利福平和圣約翰草；強效CYP3A4抑制劑包括但不限于克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、泊沙康唑或伏立康唑。

對于老年人、輕度/中度肝功能損傷、輕度/中度腎功能損傷患者無需調整劑量。在重度肝功能損傷患者中，建議降低給藥頻率至每日1次；尚無重度腎功能損傷、終末期腎臟疾病或接受透析患者的數據。阿貝西利對于HR+HER2-乳腺癌的臨床適用人群見圖1。

圖1 阿貝西利對于HR+HER 2-乳腺癌的臨床適用人群

3.3 臨床治療期間臨床指標監測及頻率

根據美國FDA藥品說明書[14-16]，開始阿貝西利治療前、治療最初2個月每2周1次、后續2個月每次治療開始前及出現臨床指征時應進行臨床指標監測。對于出現腹瀉的患者，建議在首次出現稀便時開始抗腹瀉治療，增加口服補液。此外，還需要監測患者是否具有靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和體征，必要時進行適當的治療。不需要常規監測心電圖。

4 阿貝西利所致不良反應

阿貝西利聯合內分泌治療臨床研究中最常發生的不良反應包括腹瀉、感染、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、貧血、疲乏、惡心、嘔吐、脫發和食欲下降。阿貝西利的總體安全性特征評估來自HR+HER2-晚期或轉移性乳腺癌隨機研究中接受阿貝西利聯合內分泌治療（來曲唑、阿那曲唑或氟維司群）的768例患者的合并數據（包括MONARCH 3、MONARCH 2研究）。（表1）

表1 阿貝西利聯合內分泌治療Ⅲ期研究中的不良反應發生情況（ n=768）

5 阿貝西利所致常見不良反應的管理及干預措施

5.1 腹瀉

5.1.1 臨床表現及分級標準主要表現為大便性狀改變（即稀便、水樣便、黏液膿便、膿血便）和大便次數增多，嚴重時可出現重度脫水和中毒癥狀。依據常見不良反應事件評價標準4.0.3版（common terminology criteria for adverse event version 4.0.3，CTCAE 4.0.3）[17]對阿貝西利導致的腹瀉進行分級。（表2）

表2 阿貝西利所致腹瀉CTCAE 4.0.3分級標準

5.1.2 發生特點MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數據中，阿貝西利聯合內分泌治療所致腹瀉的發生率在治療第1個月最高，隨后降低。首次發生腹瀉的中位持續時間為6～8天，2級腹瀉的中位持續時間為9～12天，3級腹瀉的中位持續時間為6～8天。MONARCH E研究中，因腹瀉導致的停藥發生率為5.1%[18-19]。

5.1.3 患者教育確?；颊唛_始治療前了解腹瀉的特點，指導患者在第一次出現稀便時就應開始抗腹瀉藥物治療，增加口服補液，抗腹瀉治療24 h內監控腹瀉緩解情況，如有必要根據推薦進行相應劑量調整。飲食宜均衡，忌辛辣等刺激食物，減少高纖維、高脂肪類食物，以盡量減少對腸道的刺激，必要時請營養師制訂飲食計劃。

5.1.4 劑量調整推薦應在第一次出現稀便時開始抗腹瀉藥物的支持治療，如咯哌丁胺，起始劑量4 mg，每天最大劑量不超過16 mg。1級腹瀉不需要調整劑量；2級腹瀉如果毒性未在24 h內降低至1級或以下，暫停給藥直至恢復，不需要降低劑量；對于采取最大支持措施，但仍持續不緩解的2級毒性，或在以相同劑量重新開始治療后復發的2級毒性，暫停給藥直至毒性降低至1級或以下，重新開始給藥時應降低1個劑量水平；3級或4級毒性，或需要住院治療的患者，暫停給藥直至毒性降低至1級或以下，重新開始給藥時應降低1個劑量水平。

5.2 血液學毒性

5.2.1 臨床表現及分級標準白細胞減少癥或中性粒細胞減少癥表現為白細胞或中性粒細胞計數減少或感染癥狀，包括高熱、寒戰；貧血表現為血紅蛋白低于正常值下限，皮膚和黏膜蒼白、疲乏、困倦、軟弱無力、頭暈、心悸、氣促，活動后明顯加重；血小板減少癥表現為血小板計數減少，皮膚出血點、瘀斑、鼻衄、牙齦或內臟出血。依據CTCAE 4.0.3[17]對阿貝西利所致血液學毒性進行分級。（表3）

表3 阿貝西利所致血液學毒性的CTCAE 4.0.3分級標準

5.2.2 發生特點MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數據中，阿貝西利聯合內分泌治療中性粒細胞減少癥出現至≥3級中性粒細胞減少癥的中位時間為29～33天，至中位緩解時間為11～15天，≥3級中性粒細胞減少癥發生率約為25%；其他血液學毒性，如≥3級白細胞減少、貧血、血小板減少的發生率均＜10%。

5.2.3 患者教育開始治療前，患者應明確阿貝西利容易出現白細胞減少特別是中性粒細胞減少。建議中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）≥1500/mm3、血小板計數≥100 000/mm3且血紅蛋白≥8 g/dl才可開始使用阿貝西利。治療最初2個月內每2周1次，接下來2個月內每月1次監測血液學指標，若出現明顯白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板下降，應盡快咨詢醫師處理。

5.2.4 劑量調整推薦1級或2級血液學毒性無需調整劑量；3級血液學毒性暫停給藥，直至毒性降低至2級或以下，不需要降低劑量；復發的3級或4級血液學毒性暫停給藥，直至毒性降低至2級或以下，重新開始給藥時應降低1個劑量水平；如果患者需要接受血細胞生長因子治療，在最后1次血細胞生長因子給藥后暫停阿貝西利給藥至少48 h且毒性降低至2級或以下，重新開始給藥時應降低1個劑量水平；如因毒性使用血細胞生長因子時已降低劑量，則不需要再次降低劑量。

5.3 靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism ，VTE）

5.3.1 臨床表現及分級標準VTE表現為手臂或腿部疼痛或腫脹、氣短、胸痛、呼吸急促、心率加快。依據CTCAE 4.0.3[17]對阿貝西利所致VTE進行分級：1級，不需要醫學干預，如淺表性血栓形成；2級，需要醫學干預；3級，需要醫學緊急干預，如肺栓塞或心腔內血栓；4級，血流動力學或神經性障礙，危及生命；5級，死亡。

5.3.2 發生特點中國患者為主的MONARCH plus研究中，阿貝西利聯合非甾體芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitor，NSAI）所致 VTE的發生率為2.0%，均為1級或2級不良事件；阿貝西利聯合氟維司群所致VTE的發生率為3.8%，其中僅1例出現3級不良事件[13]。MONARCH E研究中，阿貝西利聯合內分泌治療所致任意級別VTE的發生率為2.5%，停藥率為0.5%，該研究4級VTE共發生6例（0.2%），主要為肺栓塞（3例）。當他莫昔芬作為初始內分泌治療給藥時，VTE的發生率更高[18]。MONARCH E研究觀察到初次VTE的中位發生時間＜6個月，94%的VTE患者接受了抗凝治療[20]。

5.3.3 患者教育患者應警惕深靜脈血栓形成和肺栓塞的癥狀和指征，若出現四肢疼痛或腫脹、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心動過速，應及時就診。

5.3.4 劑量調整推薦如確診VTE，立即中斷治療并請相關科室進行干預；如果VTE沒有危及生命，可以繼續抗腫瘤治療，結合抗血栓治療。

5.4 肝損傷

5.4.1 臨床表現及分級標準肝損傷表現為疲乏、腹痛、食欲降低、容易出血或瘀傷。依據CTCAE 4.0.3[17]對阿貝西利所致肝損傷進行分級。（表4）

表4 阿貝西利所致肝損傷的CTCAE 4.0.3分級標準

5.4.2 發生特點以中國患者為主的MONARCH plus研究中阿貝西利聯合內分泌治療導致≥3級轉氨酶升高發生率＜6%。阿貝西利聯合NSAI，≥3級丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高發生率分別為5.9%和4.4%；阿貝西利聯合氟維司群，≥3級ALT和AST升高發生率分別為5.8%和2.9%。MONARCH 2和MONARCH 3研究的合并數據中，阿貝西利聯合內分泌治療所致≥3級轉氨酶升高的中位時間＞57天，至緩解的中位時間＜15天[21]。MONARCH E研究中，2.6%和1.6%的患者發生3級或4級ALT或AST升高（基于實驗室檢查結果）。

5.4.3 患者教育告知患者肝損傷的風險，若出現四肢疼痛或腫脹、呼吸短促、胸痛、呼吸急促和心動過速，應及時就診。治療最初2個月內每2周1次監測轉氨酶及膽紅素，接下來2個月內每月1次；出現明顯轉氨酶升高或膽紅素升高應及時就診。

5.4.4 劑量調整推薦1級[＞正常值上限（upper limit of normal，ULN）且≤3.0×ULN）]或2級（＞3.0且≤5.0×ULN）轉氨酶升高不伴隨總膽紅素＞2倍ULN，不需要劑量調整；持續性或復發性2級或3級（＞5.0且≤20.0×ULN）轉氨酶升高且不伴隨總膽紅素＞2倍ULN，暫停給藥，直至毒性降低至基線或1級，重新開始給藥時應降低1個劑量水平；在沒有膽汁淤積的情況下，AST和/或ALT升高＞3倍ULN，伴總膽紅素＞2倍ULN，終止阿貝西利治療；4級（＞20.0×ULN）轉氨酶升高，終止阿貝西利治療。

5.5 間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease ，ILD）

5.5.1 臨床表現和分級標準ILD表現為呼吸困難或氣短，咳嗽伴或不伴咳痰，胸痛。依據CTCAE 4.0.3[17]對阿貝西利所致VTE進行分級：1級，無癥狀，僅臨床檢查或診斷發現，不需要干預；2級，有癥狀，需要干預，影響日常生活活動；3級，重度癥狀，個人自理能力受限，需要吸氧；4級，危及生命的呼吸障礙，需要緊急治療，如氣管切開或插管；5級，死亡。

5.5.2 發生特點MONARCH E研究納入的阿貝西利聯合內分泌治療患者中，大多數ILD/肺炎不良事件為1級，主要是肺炎，共10例（0.4%）患者發生3級不良事件和1例致命事件，多數（82%）≥3級ILD/肺炎為嚴重不良事件（如需要住院治療），約50%發生在治療早期[18-20]。

5.5.3 患者教育患者應警惕ILD的癥狀和指征，若出現呼吸困難或氣短、咳嗽伴或不伴咳痰、胸痛，應及時就診。應根據臨床指征開始適當的藥物干預和監測。

5.5.4 劑量調整推薦如果出現疑似由ILD/非感染性肺炎引起的新發或惡化的呼吸道癥狀，則應中斷治療并進行評價；若為1級無癥狀的不良反應，無需調整劑量，根據臨床指征開始適當的藥物干預和監測；若為2級有癥狀的不良反應，暫停給藥直至恢復至≤1級，降低1個劑量水平，如果再次出現2級不良反應，終止治療；3或4級不良反應，終止治療。

5.6 血清肌酐升高

5.6.1 臨床表現及分級標準血清肌酐升高由實驗室檢查發現，阿貝西利導致肌酐排出受到抑制導致臨床上觀察到肌酐的升高，無明顯癥狀。依據CTCAE 4.0.3[17]對阿貝西利所致血清肌酐升高進行分級。（表5）

表5 阿貝西利所致血清肌酐升高的CTCAE 4.0.3分級標準

5.6.2 發生特點阿貝西利通過抑制腎小管分泌轉運蛋白而非影響腎小球功能（根據碘海醇清除率判斷）使血清肌酐升高；血清肌酐升高發生于第1個月給藥期間，在治療期間保持升高水平但處于穩定狀態；終止治療后可逆轉，且未伴隨腎功能標志物[如血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、胱抑素C或根據胱抑素C計算的腎小球濾過率]的變化。

5.6.3 患者教育告知患者肌酐升高的風險，尤其對于老年或既往伴有腎功能損傷的患者，治療最初2個月內每2周1次，接下來2個月內每月1次監測肌酐水平，若出現明顯肌酐明顯升高及時就診。

5.6.4 劑量調整推薦1級或2級不良反應無需調整劑量；采取最大支持治療后，未在7天內降低至基線或1級的持續性或復發性2、3、4級不良反應，應暫停給藥，直至毒性降低至1級或以下。重新開始給藥時應降低1個劑量水平。

6 小結

CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療為乳腺癌患者帶來了明顯的生存獲益。阿貝西利循證證據充分，指南共識度高，不良反應管理方便，可及性好，中國各大指南和共識均進行了一致推薦。該全程管理臨床實踐為患者全程用藥提供了指導，改善了患者的生活質量。